Les neuroscientifiques du Picower Institute for Learning and Memory du MIT ont découvert qu'une protéine agit comme un cadran de volume pour la libération des neurotransmetteurs, les substances chimiques que les neurones libèrent à travers les connexions appelées synapses pour stimuler les muscles ou communiquer avec d'autres neurones dans les circuits cérébraux.
Les résultats aident à expliquer le fonctionnement des synapses et pourraient mieux éclairer la compréhension de certains troubles neurologiques.
Travaillant sur le modèle des mouches des fruits, l'équipe a déterminé que la protéine Synaptotagmin 7 (SYT7), qui se trouve également chez l'homme et d'autres mammifères, limite le nombre et la disponibilité de taches contenant des neurotransmetteurs, appelées vésicules, pour la libération au niveau de la synapse.
Les neurones déploient des vésicules sur des sites appelés «zones actives» pour les libérer à travers les synapses, un processus appelé «fusion des vésicules». Lorsque les scientifiques ont réduit le SYT7, ils ont vu beaucoup plus de neurotransmetteurs se libérer au niveau des synapses. Lorsqu'ils ont augmenté la protéine, la libération de neurotransmetteurs a considérablement diminué.
Vous pouvez penser à cela comme presque au cadran de volume d'une radio. Si un neurone veut envoyer plus de signal, tout ce qu'il a à faire est de réduire les niveaux de protéine SYT7 qu'il produit. C'est un moyen très élégant pour les neurones d'augmenter ou de diminuer la quantité de sortie qu'ils fournissent.
Troy Littleton, professeur Menicon de neurosciences, départements de biologie et des sciences du cerveau et des sciences cognitives, MIT
Les co-auteurs de l'étude sont Zhuo Guan, chercheur, et Mónica C. Quiñones-Frías, qui a défendu avec succès sa thèse de doctorat sur les travaux du 4 mai. Elle a noté qu'en agissant comme ce cadran de volume, la protéine pourrait changer la nature de l'activité d'une synapse dans un circuit, une propriété appelée «plasticité synaptique».
« Syt7 régule la neurotransmission de manière dose-dépendante et peut agir comme un commutateur pour la plasticité synaptique à court terme« , A déclaré Quiñones-Frías.
La chercheuse Yulia Akbergenova est également co-auteur de l'étude publiée dans eLife.
Surprise synaptique
Aussi importantes qu'elles soient, les conclusions de l'étude ne sont pas celles que l'équipe recherchait à l'origine.
Depuis des décennies, les neuroscientifiques savent que la famille des protéines synaptotagmin joue un rôle clé dans la fonction synaptique. En fait, la thèse de doctorat de Littleton de 1993 a montré que le SYT1 favorisait une libération rapide des neurotransmetteurs lorsqu'il était déclenché par un afflux d'ions calcium.
Mais même avec SYT1 désactivé, les synapses pourraient toujours libérer des neurotransmetteurs sur une période plus lente. Personne n'a trouvé ce qui favorise cette version plus lente, mais de nombreux scientifiques avaient espéré qu'il s'agissait de SYT7.
C'est quelque chose que tout le domaine, y compris mon laboratoire, a vraiment recherché. Ce fut donc une véritable surprise lorsque nous l'avons assommé et avons vu exactement le contraire de ce à quoi nous nous attendions.
Troy Littleton, professeur Menicon de neurosciences, Départements de biologie et des sciences du cerveau et des sciences cognitives, MIT
Mutants et microscopes
Pour étudier SYT7, l'équipe a concentré ses expériences sur les synapses dans un endroit bien caractérisé: la jonction entre un neurone de mouche et un muscle. L'équipe voulait non seulement voir quelles différences changer les niveaux de protéines ferait dans l'activité synaptique là-bas, mais aussi suivre comment elle faisait ces différences.
Ils ont changé la quantité de SYT7 que le neurone pouvait produire en mutant et en reproduisant des mouches dans lesquelles le gène était complètement éliminé, une seule copie pouvait être exprimée, ou dans laquelle le gène était surexprimé, produisant plus de SYT7 que la normale. Pour chacune de ces lignes de mouche, ils ont mesuré la relation inverse surprenante entre SYT7 et la transmission synaptique.
De plus, en utilisant une technique inventée par le laboratoire pour signaler visuellement la libération de neurotransmetteurs à chaque fois que cela se produit, ils ont cartographié la façon dont les synapses individuelles actives à la jonction neurone-muscle se sont produites au fil du temps. Dans les mouches conçues pour produire moins de SYT7, elles ont vu beaucoup plus de synapses avec une forte propension à la libération que dans les mouches normales.
Une fois qu'ils ont confirmé le rôle restrictif de SYT7, la question naturelle était de savoir comment SYT7 limite la libération des neurotransmetteurs. Les synapses sont très complexes, après tout, et les aspects cruciaux du rôle de SYT7 au sein de cette machine n'avaient pas encore été caractérisés.
Lorsqu'ils ont comparé les synapses des mouches normales et celles manquant de SYT7, ils n'ont pas vu de différences importantes dans l'anatomie ou l'afflux de calcium qui pourraient expliquer comment SYT7 fonctionne pour limiter la libération.
Ils ont ensuite tourné leur attention vers le cycle dans lequel les vésicules libèrent leur cargaison de neurotransmetteurs et sont ensuite renvoyées dans la cellule pour se remplir de neurotransmetteurs avant de rejoindre un pool de vésicules prêtes pour le redéploiement. Leurs expériences ont montré que les neurones dépourvus de SYT7 ne recyclaient pas les vésicules différemment, mais ils avaient néanmoins plus de vésicules dans le pool facilement libérable (RRP).
De plus, les mutants dans lesquels SYT7 était surexprimé limitaient considérablement les vésicules dans ce pool.
« SYT7 limite la libération en fonction de la dose en régulant négativement le nombre de vésicules synaptiques disponibles pour la fusion et en ralentissant la récupération du RRP après la stimulation« , ont-ils déterminé.
La dernière étape consistait à découvrir où réside le SYT7 dans la machinerie synaptique. Au microscope, ils ont pu le localiser dans un réseau de tubes environnants, mais pas dans les zones actives. Le point de vue est juste là où résident également d'autres protéines régulant le trafic de vésicules, donnant au SYT7 une opportunité claire d'interagir avec ces protéines pour réguler le retour des vésicules vers les zones actives.
Implications pour la maladie et la plasticité
Mieux comprendre le rôle de SYT7 dans la synapse chez les mammifères pourrait avoir plusieurs conséquences, a déclaré Littleton. Il y a deux ans, les chercheurs ont montré que la protéine est réduite chez les souris hébergeant une cause génétique de la maladie d'Alzheimer.
Et en février, un autre article a montré que les patients atteints de trouble bipolaire présentaient des niveaux de protéines inférieurs à ceux des personnes qui ne souffraient pas du trouble. Les souris avec SYT7 éliminées ont montré des comportements maniaques et dépressifs.
Plus fondamentalement, selon Littleton et Quiñones-Frías, c'est la flexibilité ou la plasticité qu'elle peut se permettre. Parce que SYT7 régule la libération des neurotransmetteurs en ralentissant le réapprovisionnement des vésicules libérables, une augmentation de ses niveaux peut transformer une synapse du type qui envoie de grandes rafales de signal (et donc transmet plus d'informations) dès le début, puis se transforme en une qui construit son signal au fil du temps.
De telles distinctions dans le délai de publication peuvent faire des différences importantes dans le traitement des informations de circuit dans le cerveau.
Bien que l'équipe ait pu identifier l'effet du SYT7 au niveau des synapses et montrer les aspects clés de son fonctionnement, ils espèrent toujours déterminer le mécanisme exact qui permet à la protéine de provoquer la fusion des vésicules. Ce travail est en cours.
La source:
Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire
Référence de la revue:
Guan, Z., et al. (2020) Drosophila Synaptotagmin 7 régule négativement la libération et la régénération des vésicules synaptiques d'une manière dépendante de la dose. eLife. doi.org/10.7554/eLife.55443.
