L’atrésie biliaire est la principale cause de fibrose hépatique en phase terminale chez les enfants et la principale raison pour laquelle les enfants ont besoin d’une greffe du foie. Malgré de nombreuses années de recherche mondiale, les scientifiques n’ont pas encore trouvé de moyen de prévenir la maladie.
Aujourd’hui, une étude menée par des experts du foie au Cincinnati Children’s révèle de nouveaux détails sur la maladie qui suggèrent une toute nouvelle approche de traitement. Les découvertes, publiées en ligne le 15 août 2021, dans la revue Hépatologie, ont été rendus possibles parce que l’équipe a réussi à cultiver des organoïdes biliaires fonctionnels à partir de tissus malades.
« Nous avons développé ces organoïdes sans aucune manipulation génétique des cellules, avec des cellules se développant à partir de biopsies du foie », déclarent Pranav Shivakumar, PhD, et Jorge Bezerra, MD, de la Division de gastroentérologie, d’hépatologie et de nutrition de Cincinnati Children’s et auteurs principaux de l’étude. . « C’est important parce que nous avons pu étudier les tissus humains fonctionnels de jeunes enfants, plutôt que de nous fier à des échantillons de cellules fixes ou à des modèles de souris qui n’imitent pas complètement la maladie humaine. »
Observation d’un processus pathologique dans un plat
En comparant les organoïdes malades à d’autres issus d’échantillons de foie sains, les chercheurs ont détecté plusieurs défauts structurels se produisant dans les cellules qui forment les minuscules tubes qui transportent les acides biliaires loin du foie, un aspect critique du processus de digestion.
Les organoïdes biliaires sains forment des sphères de cellules étroitement liées qui prennent une forme semblable à celle du maïs sucré. Cette forme aide les cellules à s’orienter pour développer des surfaces internes et externes avec des fonctions distinctes. L’extrémité supérieure des cellules pointe vers l’intérieur, chaque cellule prolongeant un cil ressemblant à un cheveu au centre de la sphère. Les extrémités inférieures plus larges des cellules forment une couche extérieure protectrice.
Cependant, les cellules des organoïdes malades ont formé des doublures désorganisées. Certaines cellules ont été retournées de sorte que leurs cils pointaient vers l’extérieur. Pendant ce temps, au lieu de liaisons étanches étroites entre les cellules, le revêtement présentait des espaces erratiques entre les cellules qui permettaient aux matériaux externes de pénétrer à l’intérieur.
La paroi de ces cellules épithéliales forme le canal biliaire qui permet l’écoulement normal de la bile du foie vers l’intestin et empêche les parois des canaux biliaires d’être endommagées par les acides biliaires qu’elles transportent. Si le revêtement n’est pas étanche, il permet aux acides biliaires et à d’autres substrats de s’infiltrer dans la paroi du canal, ce qui irrite les cellules et entraîne une inflammation qui détruit le système biliaire. Lorsque cela se produit, le foie développe une fibrose et peut évoluer vers une insuffisance hépatique chez les enfants. »
Jorge Bezerra, MD, Division de gastroentérologie, d’hépatologie et de nutrition au Cincinnati Children’s
Le sauvetage des conduits défectueux semble possible
Montrer le problème de la perméabilité était une percée en soi, rendue possible uniquement par l’étude des organoïdes fonctionnels. Chez l’homme, ce dysfonctionnement commencerait tôt dans le développement fœtal, bien avant que des échantillons de tissus puissent être prélevés pour détecter la mauvaise formation des canaux.
En étudiant les organoïdes, les chercheurs ont détecté des différences de signalisation cellulaire entre les organoïdes malades et sains qui peuvent être la cause d’une formation anormale d’organoïdes biliaires. Ces signaux étaient liés au facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF2) et au facteur de croissance épidermique (EGF).
« Lorsque nous avons réactivé ces voies, nous avons vu que beaucoup plus de cellules dans les organoïdes malades se développaient correctement. Les organoïdes traités n’étaient pas parfaits, mais ils étaient beaucoup plus proches de la normale, ce qui suggère qu’ils pourraient être en mesure de soutenir une fonction hépatique adéquate », Shivakumar dit.
Lorsqu’ils sont traités avec EGF et FGF2, les organoïdes d’atrésie biliaire ont montré une polarité améliorée, une perméabilité diminuée et des biomarqueurs exprimés indiquant une fonction proche de la normale, rapporte l’étude.
L’équipe de recherche qui a obtenu ce succès comprend le premier auteur Surya Amarachintha, PhD, et l’auteur co-correspondant Pranavkumar Shivakumar, MPharm, PhD, tous deux de Cincinnati Children’s. L’équipe a également collaboré avec des collègues du premier hôpital affilié et du troisième hôpital affilié de l’université Sun Yat-Sen, à Guangzhou, en Chine.
Prochaines étapes
Plusieurs étapes supplémentaires sont nécessaires pour faire passer cette découverte de plat de laboratoire au traitement, dit Bezerra.
- Les chercheurs ont commencé à travailler pour confirmer que les enfants atteints d’atrésie des voies biliaires présentent également des voies FGF2 et EGF régulées à la baisse.
- L’équipe doit également déterminer s’il existe des médicaments existants qui activent le FGF2 et l’EGF, en particulier dans les voies biliaires, qui seraient également sans danger pour les nourrissons. Sinon, peut-être qu’un nouveau médicament pourrait être développé.
- En fin de compte, tout traitement potentiel nécessiterait un essai clinique pour déterminer si le traitement modifie les résultats, par exemple en supprimant considérablement la fibrose progressive dans le but d’éviter une greffe du foie.
