Selon une nouvelle étude des chercheurs de Weill Cornell Medicine, les cellules de mélanome libèrent de petits paquets extracellulaires contenant le récepteur protéique du facteur de croissance nerveuse, qui amorce les ganglions lymphatiques voisins pour les métastases tumorales.
Les résultats de l’étude, publiés le 25 novembre dans Cancer de la nature, pourrait un jour aider les médecins à déterminer quels patients ont besoin d’un traitement plus agressif et pourraient aider au développement de nouvelles thérapies, a déclaré l’auteur principal, le Dr David Lyden, professeur Stavros S. Niarchos en cardiologie pédiatrique et professeur de pédiatrie et de cellule et de développement. biologie à Weill Cornell Medicine.
Traditionnellement, les scientifiques ont eu une vision centrée sur la tumeur du mélanome dans laquelle les cellules de la tumeur se détachent et se déplacent vers les ganglions lymphatiques voisins, à mesure que le cancer se métastase. « Ce que notre étude montre, c’est que le ganglion lymphatique se prépare mécaniquement aux futures métastases », a déclaré le Dr Lyden, qui est également membre du Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health et du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. « De nombreux changements se produisent dans le ganglion lymphatique avant même que la cellule tumorale n’y parvienne. Nous appelons cela un ganglion lymphatique pré-métastatique. »
À l’aide de modèles de souris, l’auteur principal, le Dr Héctor Peinado, responsable du laboratoire de microenvironnement et de métastases, programme d’oncologie moléculaire au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) à Madrid, en Espagne, a examiné la libération d’exosomes à partir de cellules tumorales de mélanome. Les exosomes, également appelés vésicules extracellulaires, sont de petits paquets contenant diverses particules et protéines qui sont sécrétées par les cellules et voyagent à travers les vaisseaux lymphatiques et le sang vers des sites distants où elles peuvent être absorbées par d’autres cellules.
Le Dr Peinado, qui était auparavant associé postdoctoral au laboratoire du Dr Lyden, où une grande partie de ce travail a commencé, a découvert que la protéine NGFR est libérée dans les exosomes sécrétés par les cellules de mélanome et canalisée dans les ganglions lymphatiques. La protéine est ensuite absorbée par les cellules endothéliales lymphatiques, ou les cellules tapissant les vaisseaux lymphatiques, où elle reprogramme le ganglion lymphatique pour former de nouveaux vaisseaux lymphatiques. Ce processus, appelé lymphangiogenèse, favorise la propagation du cancer. « Plus un ganglion lymphatique a de vaisseaux, plus il peut y avoir de cellules tumorales », a déclaré le Dr Lyden.
Les cellules endothéliales lymphatiques sont la première rencontre pour les exosomes contenant le récepteur du facteur de croissance nerveuse (NGFR) et « ouvrent les portes aux cellules de mélanome entrant dans le ganglion lymphatique et s’y installant », a déclaré l’un des co-auteurs de l’article, le Dr Irina Matei. , professeur adjoint de recherche en immunologie en pédiatrie à Weill Cornell Medicine.
De plus, le NGFR augmente la sécrétion de la molécule protéique d’adhésion intracellulaire 1, qui encourage les cellules tumorales à se lier aux vaisseaux lymphatiques, encourageant également les métastases, a déclaré le Dr Lyden.
Le Dr Peinado a également étudié comment la présence de protéines appelées intégrines à la surface des exosomes détermine où les cellules de mélanome métastatique se lieront. Dans cet article, les chercheurs ont découvert que l’intégrine alpha est importante pour se propager aux ganglions lymphatiques par rapport à d’autres organes tels que le foie.
Dans l’ensemble, alors que les ganglions lymphatiques sont censés être un site où le système immunitaire est activé et prêt à combattre les cellules cancéreuses, les processus décrits dans l’étude démontrent que les ganglions lymphatiques sont immunodéprimés, ce qui peut avoir des implications sur le pronostic, a déclaré le Dr Lyden.
Lorsqu’une personne a un mélanome, les médecins examinent le ganglion lymphatique sentinelle, ou le premier ganglion auquel la tumeur se propagera probablement, pour voir s’il contient des cellules cancéreuses. « Cependant, l’examen du ganglion lymphatique sentinelle pour les cellules tumorales n’est pas complet », a déclaré le Dr Lyden. Des informations supplémentaires telles que la présence de NGFR ou de lymphangiogenèse pourraient indiquer un mauvais pronostic pour les patients, ce qui signifie qu’ils ont probablement besoin d’un traitement agressif.
La recherche pourrait également avoir des implications pour le développement de médicaments. Dans un modèle de souris, le Dr Peinado a utilisé un inhibiteur à petite molécule appelé THX-B pour empêcher le NGFR de se lier aux cellules endothéliales lymphatiques, aidant ainsi à dissuader les métastases des ganglions lymphatiques. « Ce médicament a besoin de beaucoup de tests », a déclaré le Dr Lyden. « Mais finalement, je pense qu’un inhibiteur du NGFR pourrait être utilisé en milieu clinique. »
Les chercheurs ont suivi les résultats du modèle de souris en étudiant les tissus des ganglions lymphatiques de 44 patients atteints de mélanome de stade III ou IV et ont découvert que l’expression du NGFR était significativement plus élevée dans les tissus des ganglions lymphatiques métastatiques que dans les lésions cutanées d’origine. L’évaluation de 25 autres patients atteints de mélanome de stade III a révélé une augmentation significative de la fréquence des cellules tumorales positives au NGFR dans les métastases des ganglions lymphatiques par rapport à la tumeur mélanome d’origine.
Les personnes atteintes d’une maladie métastatique ont en fait une expression très élevée du NGFR. Ainsi, à tous les stades, qu’il s’agisse de métastases ganglionnaires pré-métastatiques ou à part entière, il semble que la molécule soit très régulée à la hausse chez les patients dont le pronostic est le plus mauvais. »
Dr David Lyden, professeur Stavros S. Niarchos en cardiologie pédiatrique et professeur de pédiatrie et de biologie cellulaire et du développement à Weill Cornell Medicine
Les chercheurs visent à valider leurs découvertes sur un plus grand nombre de patients. « Nous aimerions également déterminer si nous pouvons utiliser un simple test sanguin pour voir si les exosomes sont porteurs de NGFR », a déclaré le Dr Lyden. « Cela aiderait les médecins à examiner l’exosome NGFR au fil du temps pendant le traitement pour voir comment les traitements doivent être ajustés. »
