Des chercheurs de l’Université de Pittsburgh ont montré pour la première fois comment le polyomavirus à cellules de Merkel (MCV), qui provoque un cancer de la peau agressif appelé carcinome à cellules de Merkel, initie la réplication de l’ADN dans les cellules hôtes.
Paru aujourd’hui dans la revue PNASl’étude met en lumière la question fondamentale de savoir comment les virus contournent le système de réplication de l’ADN soigneusement régulé de leurs cellules hôtes pour créer des centaines de nouvelles copies d’eux-mêmes.
« Comprendre comment le MCV se réplique nous donne des indices vraiment importants sur la façon dont ce virus peut causer le cancer », a déclaré le co-auteur principal Patrick Moore, MD, professeur émérite au département de microbiologie et de génétique médicale de la Pitt School of Medicine et au UPMC Hillman Cancer Center. « Cela donne également un aperçu d’autres virus cancérigènes et explique pourquoi certains virus ne causent pas de cancer. À l’avenir, cela pourrait nous aider à développer de nouvelles thérapies ou de nouveaux vaccins contre les cancers causés par une infection. »
Moore et co-auteur principal Yuan Chang, MD, professeur émérite au Département de pathologie et au Centre de cancérologie UPMC Hillman ont découvert le MCV pour la première fois en 2008. Selon Moore, la plupart des adultes hébergent ce virus, qui est généralement inoffensif mais provoque parfois un carcinome à cellules de Merkel, une forme mortelle de cancer de la peau qui est diagnostiquée chez environ 3 000 personnes aux États-Unis chaque année.
Dans la nouvelle étude, dirigée par l’associé postdoctoral Li (James) Wan, Ph.D., les chercheurs ont fait équipe avec Bennett Van Houten, Ph.D., professeur au département de pharmacologie et de biologie chimique de Pitt, et le boursier postdoctoral Matthew Schaich, Ph.D., pour étudier la réplication du MCV avec des détails inédits à l’aide d’un instrument appelé C-trap et d’une technique appelée SMADNE.
« Jusqu’à présent, nous avons dû déduire comment les virus se reproduisent à partir d’images statiques, qui ne sont essentiellement qu’un instantané dans le temps », a déclaré Moore. « Le C-trap nous permet de regarder les protéines se lier à une seule molécule d’ADN en temps réel sous forme de petits points de lumière. C’est comme regarder un film au lieu de regarder une photographie. »
Au cours de la division cellulaire normale, la première étape de la réplication de l’ADN implique des protéines appelées hélicases qui forment deux manchons autour de la double hélice d’ADN. Ces manchons se poussent ensemble pour décompresser l’ADN double brin en brins simples afin que d’autres protéines puissent se lier et effectuer les étapes suivantes. Ce processus de décompression nécessite de l’énergie cellulaire sous la forme de la molécule ATP.
« La réplication de l’ADN est étroitement contrôlée par la cellule », a déclaré Moore. « Si l’une des 3 milliards de paires de bases qui composent notre génome a une mutation, elle peut provoquer un cancer ou d’autres maladies, donc une énorme quantité d’énergie est dépensée pour vérifier les erreurs et s’assurer que les conditions dans la cellule sont correctes pour réplication. »
Connu sous le nom de réplication d’ADN sous licence, ce processus contrôlé ne se produit qu’une seule fois à chaque fois qu’une cellule se divise.
En revanche, lorsqu’un virus détourne la machinerie de réplication de l’ADN d’une cellule hôte, il se réplique des centaines de fois.
Cette réplication « sans licence » n’est pas soumise au même contrôle de qualité et est beaucoup plus sujette aux erreurs. Avec le MCV, certaines mutations peuvent entraîner l’insertion de tout le code génétique, ou génome, du virus dans le génome de son hôte, provoquant une croissance et une division sans inhibition des cellules auparavant normales pour devenir cancéreuses. L’équipe de Moore et Chang a découvert que la version de l’hélicase de MCV ne forme pas de manchons autour de l’ADN comme ils l’avaient prévu. Au lieu de cela, il sépare directement la molécule d’ADN. L’hélicase virale peut le faire à plusieurs reprises sans utiliser d’ATP, permettant au virus de surpasser la réplication cellulaire normale.
Selon Moore, cette recherche pourrait éventuellement conduire à de nouvelles thérapies antivirales, non pas pour le MCV car il est généralement inoffensif, mais pour des virus étroitement apparentés tels que ceux connus sous le nom de JC et BK qui sont des problèmes majeurs pour les patients transplantés ou pour d’autres virus cancérigènes.
En plus du MCV, six autres virus humains sont connus pour causer le cancer, y compris le papillomavirus humain (HPV) qui cause le cancer du col de l’utérus et de la tête et du cou et l’herpèsvirus du sarcome de Kaposi – ; également découvert par Moore et Chang – ; qui provoque un type de cancer qui se forme dans la muqueuse des vaisseaux sanguins et lymphatiques.
À l’avenir, les chercheurs prévoient d’élargir leur compréhension de la réplication virale en étudiant certains de ces autres virus cancérigènes par rapport au MCV.
« Les virus sont comme de minuscules petits robots, mais ils ont toujours des mécanismes très compliqués qui leur permettent de détecter leur environnement et de détecter ce qui se passe dans la cellule hôte afin qu’ils sachent quand il est le plus avantageux de passer d’un état silencieux ou latent à l’initiation de la réplication. « , a déclaré Moore. « Apprendre comment ils se répliquent est essentiel pour développer des médicaments ou des vaccins antiviraux sûrs et efficaces qui ciblent ces protéines dans une cellule cancéreuse. »
Les autres auteurs de l’étude étaient Sabrina Toland, Lindsey R. Robinson-McCarthy, Ph.D., Nara Lee, Ph.D., Sarah R. Hengel, Ph.D., de l’UPMC ou de Pitt ; Xiaochen Li, de l’UPMC et de l’Université Tsinghua ; et Kara A. Bernstein, Ph.D., de l’Université de Pennsylvanie.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (R35CA197463, R01CA232604, R35ES031638, K99ES033738, R01ES031796 et R01ES030335, 2P30CA047904 et S10OD032158-01A1), le Hillman Postdoctoral Fellowship for Innovative Cancer Research et le Bourse postdoctorale de l’American Cancer Society.
