Une équipe codirigée par des scientifiques de Scripps Research a utilisé des méthodes d’imagerie avancées pour révéler comment la production de la protéine bêta-amyloïde (Aβ) associée à la maladie d’Alzheimer dans le cerveau est étroitement régulée par le cholestérol.
Paru en ligne jeudi avant l’impression dans le numéro du 17 août du Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), les travaux des scientifiques font progresser la compréhension du développement de la maladie d’Alzheimer et soulignent le rôle longtemps sous-estimé du cholestérol cérébral. Les résultats aident également à expliquer pourquoi les études génétiques relient le risque d’Alzheimer à une protéine de transport du cholestérol appelée apolipoprotéine E (apoE).
Nous avons montré que le cholestérol agit essentiellement comme un signal dans les neurones qui détermine la quantité d’Aβ produite ; et il n’est donc pas surprenant que l’apoE, qui transporte le cholestérol vers les neurones, influence le risque d’Alzheimer. »
Scott Hansen, PhD, co-auteur principal de l’étude, professeur agrégé, Département de médecine moléculaire à Scripps Research, Floride
L’autre co-auteur principal de l’étude était Heather Ferris, MD, PhD, professeure adjointe au département de médecine de la faculté de médecine de l’Université de Virginie. Le premier auteur de l’étude, Hao Wang, est un étudiant diplômé du laboratoire Hansen.
Comprendre Aβ
Un type d’Aβ dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer peut former de gros agrégats insolubles qui se rassemblent en amas étendus ou « plaques » ; l’une des caractéristiques les plus importantes de la maladie à l’autopsie. Les preuves génétiques corrèlent la production d’un sous-type d’Aβ avec la maladie d’Alzheimer, mais le rôle d’Aβ dans le cerveau sain et dans la maladie reste un sujet de débat, après que de nombreux essais cliniques de thérapies de compensation d’Aβ aient eu du mal à montrer un avantage.
Dans la nouvelle étude, Hansen et ses collègues examinent de près le lien entre le cholestérol et la production d’Aβ. Le rôle du cholestérol a été suggéré par diverses études antérieures mais n’a jamais été confirmé directement, en raison de limitations technologiques. Les scientifiques ont utilisé une technique de microscopie avancée appelée imagerie à super-résolution pour « voir » dans les cellules et dans le cerveau de souris vivantes et ont suivi comment le cholestérol régule la production d’Aβ.
Ils se sont concentrés sur le cholestérol produit dans le cerveau par des cellules auxiliaires essentielles appelées astrocytes, et ont vu qu’il était transporté par les protéines apoE vers les membranes externes des neurones. Là, il semblait aider à maintenir des grappes de cholestérol et de molécules apparentées familièrement appelées « radeaux lipidiques ». Les radeaux lipidiques ne sont pas encore bien compris, en partie parce qu’ils sont trop petits pour être photographiés avec des microscopes optiques ordinaires. Avec une technologie améliorée, ils sont de plus en plus appréciés comme des hubs où les molécules de signalisation se réunissent pour effectuer des fonctions cellulaires clés.
La protéine à partir de laquelle Aβ est produit, APP, se trouve également dans les membranes neuronales. Les chercheurs ont montré que l’apoE et sa cargaison de cholestérol mettent l’APP en contact avec les radeaux lipidiques à proximité. Là, dans les radeaux, on trouve des enzymes qui clivent l’APP pour former Aβ. Ils ont découvert qu’en bloquant le flux de cholestérol, l’APP ne serait plus en contact avec les radeaux lipidiques, empêchant ainsi efficacement la production d’Aβ.
Cholestérol et santé du cerveau
Les scientifiques ont ensuite réalisé une série d’expériences sur des souris « 3xTg-AD » âgées, qui sont génétiquement modifiées pour surproduire Aβ, pour développer des plaques Aβ et plus largement pour modéliser la maladie d’Alzheimer. Ils ont découvert que lorsqu’ils arrêtaient la production de cholestérol dans les astrocytes chez les souris, la production d’Aβ chutait à près de la normale et les plaques d’Aβ disparaissaient pratiquement. Un autre signe classique de la maladie d’Alzheimer généralement observé chez ces souris est l’accumulation d’agrégats enchevêtrés d’une protéine neuronale appelée tau-; et ceux-ci ont également disparu.
En confirmant et en clarifiant le rôle du cholestérol produit par les astrocytes dans la production d’Aβ, l’étude suggère que le ciblage de ce processus mérite d’être exploré pour son potentiel de prévention de la progression de la maladie d’Alzheimer.
Hansen note, cependant, que le cholestérol est nécessaire au cerveau pour de nombreux autres processus, y compris le maintien d’une vigilance et d’une cognition normales. Son laboratoire a découvert dans une étude de 2020 que l’interruption sévère de l’effet du cholestérol dans les neurones par des anesthésiques généraux peut induire une perte de conscience via un mécanisme partagé.
« Vous ne pouvez pas simplement éliminer le cholestérol dans les neurones, le cholestérol est nécessaire pour définir un seuil approprié à la fois pour la production d’Aβ et pour la cognition normale », explique Hansen.
Les résultats offrent de nouvelles preuves des facteurs sous-jacents favorisant le développement de la maladie d’Alzheimer. Une variante courante du gène apoE, connue sous le nom de variante E4, est le plus grand facteur de risque de la maladie d’Alzheimer à début tardif, et Hansen et ses collègues ont trouvé des preuves dans l’étude que cette variante, par rapport à la variante E3 plus courante et à faible risque, augmente en quelque sorte l’association de l’APP avec les radeaux lipidiques, ce qui augmente ainsi la production d’Aβ.
Hansen et son laboratoire étudient actuellement comment le transport du cholestérol par l’apoE et le maintien des radeaux lipidiques dans le cerveau ont un impact non seulement sur la production d’Aβ, mais aussi sur l’inflammation cérébrale, une autre caractéristique de la maladie d’Alzheimer qui contribue à la destruction du cerveau mais a des causes obscures.
« Il y a la suggestion ici d’un mécanisme central, impliquant le cholestérol, qui pourrait aider à expliquer pourquoi les plaques Aβ et l’inflammation sont si importantes dans le cerveau d’Alzheimer », explique Hansen.
