Grâce à une analyse approfondie d’une seule cellule, des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont créé une carte spatiale des lymphocytes B et des plasmocytes infiltrant les tumeurs dans les cancers du poumon à un stade précoce, soulignant les rôles jusque-là méconnus que ces cellules immunitaires jouent dans le développement de la tumeur et résultats du traitement.
L’étude, publiée aujourd’hui dans Découverte du cancerreprésente à ce jour l’atlas unicellulaire le plus vaste et le plus complet sur les lymphocytes B et les plasmocytes infiltrant les tumeurs, qui peut être utilisé pour développer de nouvelles stratégies d’immunothérapie.
Nous savons que le microenvironnement tumoral joue un rôle important dans la régulation de la croissance tumorale et des métastases, mais nous avons une compréhension incomplète de ces interactions. Jusqu’à présent, l’accent a surtout été mis sur les lymphocytes T. Notre étude fournit une compréhension indispensable des phénotypes des lymphocytes B et des plasmocytes, qui jouent également un rôle essentiel dans le développement précoce du cancer du poumon. »
Linghua Wang, MD, Ph.D., co-auteur correspondant, professeur agrégé de médecine génomique
L’amélioration des approches de dépistage a augmenté la proportion de cancers du poumon diagnostiqués à un stade précoce. La chirurgie est curative pour certains patients, mais de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires car beaucoup connaissent encore une récidive de leur maladie. Comprendre les interactions précoces entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires pourrait révéler des opportunités pour bloquer la croissance du cancer ou stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale.
Des recherches antérieures co-dirigées par Wang et ses collègues ont découvert que les cellules de la lignée B sont essentielles pour les réponses à l’immunothérapie chez les patients atteints de mélanome. De plus, une étude dirigée conjointement par Wang et Humam Kadara, Ph.D., professeur agrégé de pathologie moléculaire translationnelle, a révélé que les lymphocytes B et les plasmocytes étaient enrichis dans les cancers du poumon à un stade précoce par rapport au tissu pulmonaire normal. Les cellules plasmatiques sont des cellules B différenciées en phase terminale responsables de la production d’anticorps.
Pour mieux comprendre les rôles de ces cellules dans le développement précoce du cancer du poumon, les chercheurs ont effectué une analyse unicellulaire sur 16 tumeurs et 47 tissus pulmonaires normaux appariés. L’analyse a été dirigée par Dapeng Hao, Ph.D., et Guangchun Han, Ph.D., dans le laboratoire Wang, avec Ansam Sinjab, Ph.D., dans le laboratoire Kadara.
Les chercheurs ont effectué un séquençage d’ARN unicellulaire sur environ 50 000 lymphocytes B et plasmocytes uniques pour analyser leurs profils d’expression génique. Ils ont également réalisé le séquençage des récepteurs des cellules B unicellulaires sur plus de 70 000 cellules pour comprendre les répertoires des récepteurs des cellules B, les protéines liées à la membrane à la surface des cellules qui reconnaissent les antigènes.
L’étude a identifié 12 sous-ensembles cellulaires différents, avec des états plus différenciés (cellules B mémoire et plasmocytes) fortement enrichis dans les tumeurs par rapport aux tissus normaux adjacents.
« Ce niveau d’analyse détaillée met en évidence l’interaction dynamique entre la tumeur et son microenvironnement immunitaire environnant », a déclaré Kadara, co-auteur correspondant de l’étude. « Nos données révèlent l’importance des facteurs environnementaux, tels que l’exposition à la fumée de cigarette et les caractéristiques moléculaires de la tumeur, qui contribuent au paysage de l’infiltration des cellules B et des plasmocytes. »
Par exemple, les tumeurs des fumeurs avaient des plasmocytes élevés et une clonalité des lymphocytes B réduite par rapport à celles des non-fumeurs. De plus, les tumeurs pulmonaires avec EGFR les mutations avaient des niveaux inférieurs de plasmocytes et des niveaux plus élevés de cellules B moins différenciées par rapport à ceux avec KRAS ou autre mutations.
En étudiant les données unicellulaires ainsi que les informations spatiales des tumeurs, les chercheurs ont également démontré que la plupart des lymphocytes B et des plasmocytes étaient recrutés sur des sites présentant des niveaux élevés de CXCL13. Les niveaux de cette molécule de signalisation augmentent à mesure que les tumeurs progressent des lésions précancéreuses au cancer du poumon invasif.
Le paysage varié des lymphocytes B et des plasmocytes dans la tumeur semble également influencer les résultats des patients et les réponses au traitement dans les cancers du poumon à un stade précoce. Plus précisément, un enrichissement en plasmocytes dans la tumeur était le plus fortement associé à une amélioration de la survie et des réponses aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire anti-PD-1/PD-L1.
« La plupart des études précédentes ont traité les lymphocytes B ou les plasmocytes infiltrant la tumeur comme une population homogène, mais notre analyse approfondie met en évidence la nature hétérogène de ces cellules et leur diaphonie avec d’autres composants du microenvironnement tumoral », a déclaré Wang. « D’autres études sont nécessaires pour bien comprendre leurs rôles dans la pathogenèse des tumeurs, mais les preuves suggèrent que la signature des plasmocytes pourrait être un biomarqueur précieux pour prédire les résultats de l’immunothérapie. Nos résultats peuvent également être exploités pour identifier de nouvelles cibles pour l’immunothérapie qui se concentrent sur l’infiltration tumorale. Cellules B et plasmocytes. »
Les études futures s’appuieront sur les bases fournies par cette étude pour clarifier les rôles précis des lymphocytes B et des plasmocytes dans la progression précoce des tumeurs pulmonaires et pour identifier les stratégies thérapeutiques les plus prometteuses.
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