Des scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St.Jude, des hôpitaux pour enfants UCSF Benioff et du Baylor College of Medicine étudient la meilleure façon de traiter la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH), un trouble immunitaire rare. Leur travail, apparaissant aujourd'hui comme une publication en ligne avancée dans Du sang, détaille comment la combinaison de deux médicaments peut être un bon traitement pour l'HLH.
Au cours des 20 dernières années, le traitement de l'HLH est resté une combinaison des médicaments dexaméthasone et étoposide. Mais nous savons que de nombreux patients ne répondent pas à ce régime ou rechutent plus tard, nous avons donc creusé la biologie pour trouver une stratégie de traitement différente. «
Kim Nichols, M.D., coauteur principal de St. Jude Oncology
Dans l'HLH, le système immunitaire devient suractivé et les cellules immunitaires produisent des cytokines, qui sont des produits chimiques libérés dans la circulation sanguine pour tenter de recruter et d'activer des cellules immunitaires supplémentaires. Les patients atteints de HLH peuvent éprouver un syndrome de tempête de cytokines où tant de cytokines commencent à circuler qu'elles se nourrissent d'elles-mêmes pour stimuler davantage l'activation immunitaire.
Il existe plusieurs cytokines élevées chez les patients HLH. Certaines de ces cytokines se lient à des récepteurs à la surface de la cellule. Lorsque cela se produit, ces récepteurs recrutent et activent les Janus kinases (JAK), qui sont des molécules de signalisation.
Une nouvelle stratégie émerge
Des recherches antérieures de Nichols ont révélé que l'inhibiteur de JAK1 / 2, le ruxolitinib, avait un effet positif sur des modèles murins de HLH. En inhibant la voie JAK / STAT, le ruxolitinib interfère avec la communication des cytokines. Nichols et son équipe voulaient mieux comprendre le mécanisme derrière cela et rechercher si une cytokine particulière était plus importante à inhiber.
« Nous voulions savoir si certaines des cytokines qui sont élevées en HLH contribuent à la résistance à la dexaméthasone, et si oui, si le blocage de la signalisation de ces cytokines pourrait inverser la résistance au traitement », a déclaré la co-première auteur Katherine Verbist, Ph.D., de St. Jude Oncology.
Les travaux des chercheurs sur les lignées cellulaires et les modèles murins ont déterminé que de toutes les cytokines élevées en HLH, l'interleukine-2 est d'une importance cruciale pour stimuler la résistance à la dexaméthasone. L'interleukine-2 est produite par les cellules T activées et favorise leur survie. Les chercheurs ont montré qu'en bloquant l'effet de l'interleukine-2, les cellules T pouvaient être re-sensibilisées et détruites par la dexaméthasone.
Les chercheurs ont constaté que la combinaison de dexaméthasone et de ruxolitinib était significativement plus efficace pour réprimer les signes de HLH dans les modèles animaux par rapport au traitement avec l'un ou l'autre médicament seul. L'étude fournit des preuves supplémentaires pour soutenir le test de la combinaison par le biais d'un essai clinique.
« Nous avons pu tirer les leçons de nos études sur la leucémie pédiatrique, qui est également souvent traitée avec de la dexaméthasone, et les appliquer à notre étude des cytokines dans l'HLH », a déclaré la co-auteure principale Michelle Hermiston, MD, Ph.D., des UCSF Benioff Children's Hospitals. « Comme dans la leucémie, nous avons pu montrer qu'une signalisation spécifique des cytokines par la voie JAK pouvait favoriser la résistance au traitement. »
La source:
Hôpital de recherche pour enfants St. Jude
