Une étude de Ludwig Cancer Research a analysé comment la radiothérapie modifie le comportement des cellules immunitaires appelées macrophages trouvés dans les tumeurs du glioblastome (GBM) et a montré comment ces cellules pourraient être reprogrammées avec un médicament existant pour supprimer la récurrence invariable du cancer du cerveau agressif.
Dirigé par Johanna Joyce, membre de Ludwig Lausanne, et publié dans le numéro actuel de Médecine translationnelle scientifique, l'étude détaille comment la radiothérapie modifie dynamiquement les programmes d'expression génique dans deux sous-types de macrophages associés aux tumeurs (TAM) et décrit comment ces changements poussent les TAM dans un état dans lequel ils favorisent la résistance thérapeutique et la croissance.
Joyce et ses collègues, dirigés par la première auteure Leila Akkari, maintenant à l'Institut néerlandais du cancer, démontrent également que la combinaison de la radiothérapie avec le dosage quotidien d'un médicament qui cible les macrophages-; un inhibiteur du récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF-1R) -; inverse cette transformation et prolonge considérablement la survie dans les modèles murins de GBM.
«Ce que ces données précliniques nous disent, c'est que pour les patients recevant une radiothérapie pour un glioblastome, l'ajout d'une inhibition du CSF-1R au schéma thérapeutique pourrait avoir pour effet de prolonger la survie», explique Joyce.
Les patients GBM survivent généralement un peu plus d'un an après le diagnostic, car le cancer se reproduit inévitablement et résiste généralement à plusieurs thérapies.
Mais on ne savait pas si les TAM – qui sont liés à la survie des cellules cancéreuses et à la résistance aux médicaments dans divers types de tumeurs – favorisent la résistance des GBM aux rayonnements ionisants, qui fait partie de la norme de soins pour la tumeur agressive.
Deux types de macrophages peuplent les tumeurs des gliomes. L'un est le macrophage résident du cerveau, ou microglie (MG).
L'autre est le macrophage dérivé des monocytes (MDM) qui patrouille le corps, engloutissant les agents pathogènes et les cellules mortes, ou leurs détritus, et initiant des réponses immunitaires supplémentaires.
Les macrophages peuvent cependant être poussés dans un état alternatif – souvent appelé phénotype d'activation de type M2 – dans lequel ils aident à la guérison des tissus plutôt que de répondre aux menaces.
De nombreux cancers amadouent les macrophages dans ce phénotype alternatif, qui soutient la survie et la croissance des tumeurs.
Joyce et son équipe ont découvert que les MG et les MDM envahissaient les tumeurs GBM chez la souris pour nettoyer les détritus cellulaires après un premier traitement de radiothérapie.
Mais lorsque les gliomes réapparaissent, ce qui est intéressant, ce sont les MDM qui prédominent dans les populations TAM.
Les profils d'expression génique de ces MDM dans les tumeurs irradiées, cependant, ressemblent plus à ceux de MG.
De plus, ils ont découvert que les MDM et MG dans les gliomes irradiés sont alternativement activés en un phénotype cicatrisant et sécrètent des facteurs qui renforcent la réparation de l'ADN dans les cellules.
Non seulement ces populations de macrophages changeaient, mais, plus important encore, elles étaient désormais en mesure d'interférer avec l'efficacité de la radiothérapie, car elles pouvaient aider les cellules cancéreuses à réparer les dommages à l'ADN qu'elle provoque. «
Joyce, professeur, Université de Lausanne
« Donc, vous avez cette situation yin / yang. »
« L'irradiation détruit bien sûr de nombreuses cellules cancéreuses, mais elle a également poussé tous ces macrophages dans la tumeur pour nettoyer le gâchis et, en conséquence, ils ont été suractivés pour créer une niche permissive pour les cellules cancéreuses restantes pour former de nouvelles tumeurs. «
Pour voir si l'épuisement des MDM en particulier pouvait inverser cet effet, les chercheurs ont traité différents modèles de souris GBM avec un anticorps qui bloque l'entrée des MDM dans le cerveau.
Mais cela n'a que nominalement amélioré la survie dans l'un des modèles.
Le laboratoire Joyce a précédemment rapporté que les TAM peuvent être chassés du phénotype cicatrisant par les inhibiteurs du CSF-1R, ils ont ensuite testé si cette stratégie pourrait renforcer l'efficacité de la radiothérapie.
Ils ont découvert qu'un cycle unique de 12 jours de traitement par un inhibiteur du CSF-1R après la radiothérapie améliorait la réponse thérapeutique initiale et prolongeait la survie médiane des souris d'environ trois semaines au-delà de l'augmentation modeste observée avec la radiothérapie seule.
En revanche, un régime quotidien continu d'inhibition du CSF-1R pendant plusieurs mois après la radiothérapie a donné les résultats les plus frappants, reprogrammant les MNT et prolongeant considérablement la survie médiane.
« Nous avions environ 95% des souris survivre au cours complet de cette étude de six mois », explique Joyce. De plus, les souris greffées de tumeurs dérivées de patients ont montré une survie accrue.
Joyce et ses collègues explorent davantage le mécanisme par lequel les TAM favorisent la réparation de l'ADN et aident autrement la survie des cellules cancéreuses dans la GBM.
