Dans une étude récente publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences, les chercheurs ont exploré les lacunes des réponses muqueuses des immunoglobulines A (IgA) induites par les vaccins existants contre la variante Omicron du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la maladie respiratoire aiguë sévère. Pour résoudre ce problème, ils ont conçu des anticorps IgA à partir de quatre anticorps monoclonaux (mAb) d’immunoglobuline G (IgG) capables de neutraliser la variante Omicron. Ils ont découvert que les anticorps IgA dérivés amélioraient la neutralisation jusqu’à 75 fois et conféraient une protection contre Omicron BA.5 dans des modèles de souris.
Étude : La conversion des IgG monoclonales en IgA dimères et sécrétoires rétablit la capacité neutralisante et prévient l’infection des lignées Omicron. Crédit d’image : Christoph Burgstedt/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
L’évolution continue du SRAS-CoV-2 a conduit à l’émergence de variantes préoccupantes (VOC). La variante Omicron a particulièrement suscité des inquiétudes en raison de ses nombreuses mutations de la protéine Spike, en particulier compte tenu des réinfections généralisées et des infections révolutionnaires (BTI). Comme Omicron se caractérise par de multiples lignées et sous-variantes, il pose des défis aux traitements par anticorps existants, soulignant la nécessité de thérapies par anticorps nouvelles et améliorées. Compte tenu du déplacement du tropisme d’Omicron vers les voies respiratoires supérieures, tirer parti de l’immunité muqueuse devient crucial pour les interventions thérapeutiques ou prophylactiques. Par conséquent, les chercheurs de la présente étude ont conçu des immunoglobulines A recombinantes monomères (mIgA), dimères (dIgA) et sécrétoires (sIgA, le type d’Ig prédominant dans les défenses des muqueuses) à partir d’anticorps IgG neutralisants. L’étude visait à étudier le potentiel de l’administration à la fois de dIgA et de sIgA par le biais d’un spray nasal pour renforcer l’immunité des muqueuses et contrer efficacement les infections par le SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les niveaux d’anticorps salivaires ciblant les domaines de liaison aux récepteurs (RBD) du G614 (type sauvage) et de toutes les lignées Omicron. Cette évaluation a porté sur des individus vaccinés (n = 2) qui avaient reçu différentes doses de vaccins inactivés, de vaccins hétérologues (combinant des vaccins inactivés avec des vaccins à ARNm (abréviation de l’acide ribonucléique messager)), ou ceux présentant un RTC confirmé caractérisé par des symptômes légers (n = 13). ).
En outre, ils visaient à développer une thérapie efficace par IgA mAb pouvant être administrée directement à la surface de la muqueuse. Quatre mAb IgG neutralisants (01A05, rmAb23, DXP-604 et XG014) ciblant le RBD ont été identifiés pour être convertis en formes mIgA1, dIgA1 et sIgA1. Leurs préférences de liaison distinctes et leurs capacités de neutralisation croisée ont été caractérisées à l’aide d’une modélisation informatique de la structure et d’essais biochimiques. Les concentrations efficaces (EC50) et les concentrations inhibitrices (IC50) des anticorps IgA1 ont été mesurés et comparés. Des souris transgéniques (n = 3) exprimant l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2) ont été utilisées pour visualiser la biodistribution et tester la protection prophylactique et thérapeutique offerte par les anticorps IgA1 contre Omicron BA.5. De plus, des tests de pseudo-virus ont été utilisés pour évaluer l’activité de neutralisation des IgG et IgA1 du DXP-604 contre les sous-variantes d’Omicron en circulation.
Caractérisation des anticorps neutralisants 01A05, rmAb23, DXP-604 et XG014. (A) Liaison in silico des anticorps ACE2 et IgG au RBD. Le motif de liaison au récepteur ACE2 est indiqué (bleu). (B et C) Liaison au RBD (B) et neutralisation (C) du G614 et des COV par les anticorps IgG. La CE50 et IC50 et les différences de changement de pli entre les formes d’anticorps IgG et IgA sont indiquées. (D) Structures cristallines superposées de LY-CoV016 Fab (ID PDB : 7C01) et DXP-604 Fab 473 (ID PDB : 7CH4) en complexe avec le SARS-CoV-2 RBD (image de gauche) et les empreintes de pas de LY-CoV016, DXP-604 et ACE2 (ID PDB : 6M0J) sur le RBD du SRAS-CoV-2. Les atomes du RBD à moins de 5,0 Å des anticorps ou de l’ACE2 sont colorés en jaune (LY-CoV016 H), rouge (LY-CoV016 L), cyan (DXP-604 H), orange (DXP-604 L) ou bleu (ACE2). ) (Photo de droite). (E) Des liaisons hydrogène se sont formées entre S30/S67 dans la chaîne légère de DXP-604 et RBD Q498, qui est un site clé de liaison ACE2, et entre les groupes de chaînes principales de G28 et RBD G502.
Résultats et discussion
Les résultats ont révélé des niveaux salivaires d’IgA et d’IgG plus faibles contre les variantes d’Omicron chez les individus vaccinés, tandis que les participants au BTI ont présenté une réponse immunitaire muqueuse soutenue et largement croisée avec une augmentation significative des anticorps salivaires. Les niveaux salivaires d’IgA anti-RBD étaient fortement corrélés aux Ig sécrétoires spécifiques du RBD, soulignant leur production locale, tandis que les niveaux salivaires d’IgG montraient une corrélation avec les anticorps IgG plasmatiques, suggérant une diffusion passive. L’étude met en valeur l’importance de mesurer l’immunité muqueuse pour comprendre de manière globale les réponses immunitaires aux variantes du SRAS-CoV-2.
Parmi les quatre anticorps IgG, le DXP-604 s’est avéré mieux tolérer les substitutions RBD et a montré une large activité de neutralisation. La conversion des IgG parentales en dIgA1 et sIgA1 s’est avérée augmenter de manière significative le pouvoir de liaison et de neutralisation (25 à 75 fois) des anticorps contre divers COV. Le pouvoir neutralisant accru de dIgA1 et sIgA1 est en partie attribué à une avidité accrue via la liaison inter-S-trimère à la surface virale, avec une implication potentielle d’autres mécanismes comme l’agrégation inter-virion.
Dans les modèles de souris, il a été constaté que le DXP-604 dIgA1 administré par voie intranasale cible principalement les voies respiratoires et persiste dans les poumons pendant au moins 48 h. L’administration intranasale de DXP-604 dIgA1 a montré une réduction significative de la charge virale moyenne, indiquant le fort potentiel thérapeutique et prophylactique de l’anticorps. Il a été observé que dIgA1 et sIgA1 améliorent de manière significative la neutralisation des pseudo-virus sous-variants BA.1, BA.2 et BA.4/5 Omicron de 35,4 à 110 fois par rapport aux IgG monomères.
Bien que l’étude soit limitée par la petite taille de son échantillon, l’approche consistant à concevoir et à administrer par voie intranasale des IgA1 s’avère prometteuse pour améliorer la prophylaxie post-exposition dans les contextes à haut risque, où la fenêtre d’intervention est relativement petite. Des recherches supplémentaires doivent être menées chez l’homme pour confirmer ces résultats.
Conclusion
En conclusion, l’ingénierie et l’administration de formes dimères ou sécrétoires d’anticorps monoclonaux IgA par pulvérisation nasale forment ensemble une stratégie puissante pour restaurer et améliorer la capacité neutralisante, offrant ainsi une protection prophylactique et thérapeutique contre la variante Omicron. Les résultats suggèrent qu’à l’avenir, un cocktail d’anticorps dIgA1 et sIgA1, dont le DXP-604, pourrait aider à neutraliser la plupart des sous-variantes et COV émergents d’Omicron.
