Dans une récente lettre de recherche publiée dans la revue Vieillissement naturel, les chercheurs ont utilisé le séquençage protéomique du liquide céphalo-rachidien des patients et des témoins pour étudier l’hétérogénéité de la maladie d’Alzheimer. Leurs résultats ont révélé cinq sous-types moléculaires décrivant des facteurs de risque génétiques et des pathologies distincts, notamment les taux de progression et les durées de survie. Ces résultats suggèrent des exigences d’intervention différentes pour chaque sous-type et mettent en évidence la nécessité d’une médecine personnalisée pour diagnostiquer et traiter la maladie.
Lettre : La protéomique du liquide céphalo-rachidien chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer révèle cinq sous-types moléculaires présentant des profils de risque génétique distincts. Crédit d’image : Lightspring/Shutterstock
Sommaire
La maladie d’Alzheimer et les avantages de la protéomique
La maladie d’Alzheimer (MA) est un trouble cérébral progressif affectant principalement les personnes âgées, caractérisé par la dégénérescence des neurones responsables de la mémoire et de la cognition. On estime qu’elle touche 5 % des personnes âgées de 65 à 74 ans, 13,1 % entre 75 et 84 ans et 33,3 % au-dessus de 84 ans, touchant actuellement 44 millions de personnes, et ce nombre augmente chaque année. La MA est reconnue comme la principale cause de démence dans le monde, sans aucun remède actuellement connu et sans traitement limité à la gestion des symptômes. Bien que les causes définitives de la maladie n’aient pas encore été identifiées, la génétique et l’exposition environnementale sont présumées responsables de la maladie.
Des recherches récentes ont identifié que la MA n’est pas une maladie unique mais un terme générique désignant un spectre de conditions qui varient considérablement au niveau moléculaire. Malheureusement, ces progrès de la recherche invalident un grand nombre de publications antérieures tentant d’élucider la physiopathologie clinique de la MA, étant donné que différents patients peuvent réagir de manière significativement différente à la même exposition clinique.
La « protéomique » est l’étude des interactions, de la fonction, de la composition et des structures des protéines et de leurs activités cellulaires. Il intègre des techniques de séquençage de « nouvelle génération » de pointe telles que la spectrométrie de masse (MS) pour identifier et caractériser des milliers de sous-unités protéiques dans les biofluides. Le liquide céphalorachidien (LCR) est le plus accessible de ces biofluides liés aux affections neurologiques en raison de son contact constant avec le cerveau et le système nerveux central (SNC) et de son rôle d’indicateur du processus physiopathologique du cerveau.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une approche de cohorte cas-témoins, utilisant le LCR de patients atteints de MA et de témoins sains du même âge, pour révéler les protéines différentiellement régulées à la hausse et à la baisse dans ces cohortes via des analyses protéomiques. Le groupe-échantillon de l’étude provenait de l’Amsterdam Dementia Cohort (ADC), une étude en cours portant sur tous les patients ayant cherché un traitement au Centre Alzheimer d’Amsterdam depuis 2000.
Les critères d’inclusion de l’étude comprenaient la MA diagnostiquée, confirmée sur la base de la présence d’un marqueur amyloïde anormal (cas) et de contrôles appariés selon l’âge, le sexe et la démographie. Le LCR des deux cohortes a été collecté et soumis à une spectrométrie de masse (MS) par chromatographie liquide haute performance (HPLC) – LC-MS/MS. Des tests immuno-enzymatiques (ELISA) ont ensuite été utilisés pour mesurer l’amyloïde-β42t-tau, p-tau 181 et le rapport amyloïde-β42/amyloïde-β40, principaux déterminants de la gravité de la MA et du stade de progression.
Des échantillons de sang provenant de cas et de témoins ont ensuite été soumis à l’apolipoprotéine E (APOE) le génotypage pour dépister les polymorphismes mononucléotidiques connus pour améliorer ou supprimer la MA. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T1 a été utilisée pour visualiser les schémas d’atrophie cérébrale et évaluer les différences entre les neuroimages des patients atteints de MA et des témoins. Enfin, des batteries de tests neuropsychologiques standardisés ont été administrées aux sujets de l’étude lors de l’inscription initiale, avec un suivi annuel pour estimer le taux et le degré de progression de la MA.
Résultats de l’étude
La présente étude comprenait 609 cas et 187 témoins. Parmi les cas de MA inclus, 107 présentaient une cognition normale, 103 présentaient un déficit cognitif léger (MCI) et 209 présentaient une démence. Les analyses LC-MS/MS ont identifié 3 863 protéines uniques du LCR, dont 1 309 protéines (28 408 peptides) étaient communes à tous les participants inclus et ont été utilisées pour des analyses plus approfondies. Parmi celles-ci, les analyses groupées ont révélé 1 058 protéines liées à la MA. La combinaison des résultats de regroupement avec les caractéristiques cliniques des patients a révélé cinq sous-types distincts de MA.
unVolume hippocampique médian en pourcentage du volume intracrânien total (VTI) par rapport aux sous-types au stade de démence. bVolume du plexus choroïde en pourcentage de VTI par rapport aux sous-types au stade de démence. c, Atrophie corticale associée aux sous-types de MA au stade de la démence par rapport aux témoins (n = 160). β indique l’épaisseur corticale moyenne en mm, moyenne sur les hémisphères droit et gauche et ajustée en fonction de l’âge et du sexe. d, Progression clinique du MCI à la démence selon le sous-type (à gauche ; à l’exclusion du sous-type 3 en raison de n = 2) et du délai entre la démence et le décès selon les sous-types (à droite). Toutes les mesures d’atrophie sont basées uniquement sur les individus atteints de démence. un,b, Les boxplots représentent la médiane au centre ; les limites indiquent les premier et troisième quartiles, tandis que les moustaches s’étendent de haut en bas jusqu’à 1,5 fois l’intervalle interquartile (limité aux points de données réellement observés), et les points indiquent les valeurs individuelles des personnes (sous-type 1, n = 37 ; sous-type 2, n = 45 ; sous-type 3, n = 12 ; sous-type 4, n = 40 ; sous-type 5, n = 25).
Le sous-type 1 est caractérisé par une hyperplasticité neuronale, le sous-type 2 par une activation immunitaire innée, le sous-type 3 par une dérégulation de l’ARN, le sous-type 4 par un dysfonctionnement du plexus choroïde et le sous-type 5 par un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique. APOE le génotypage a corroboré les groupes identifiés et a suggéré un fondement génétique unique pour chaque sous-type.
« Notamment, nous avons constaté que chaque sous-type était associé à des facteurs de risque génétiques distincts de la MA, confirmant en outre que chaque sous-type de la MA dans le LCR reflète des mécanismes moléculaires sous-jacents spécifiques. Les sous-types différaient également par les modèles d’atrophie corticale et les durées de survie, soulignant leur pertinence clinique. »
Les sous-types diffèrent significativement selon leur pathologie clinique, comme le soulignent les tests neurophysiologiques : le sous-type 3 était nettement plus agressif dans son taux de progression que les autres sous-types. Compte tenu du degré d’unicité génétique et physiopathologique de ces sous-types, la nécessité d’une médecine personnalisée devient évidente.
« … les effets secondaires découlant de certains traitements peuvent également dépendre du sous-type. Par exemple, alors que les anticorps peuvent traverser plus facilement la barrière hémato-encéphalique dans le sous-type 5, ces personnes peuvent présenter un risque accru d’hémorragie cérébrale pouvant survenir avec le traitement par anticorps. »
Conclusions
La présente étude a utilisé la protéomique pour étudier les différences spécifiques aux patients dans les profils génétiques et physiopathologiques dans le cadre de la MA. Les résultats de l’étude révèlent plus de 1 000 protéines différentiellement exprimées chez les patients atteints de MA et, plus important encore, que la MA comprend au moins cinq sous-types distincts différant par leurs fondements génétiques et cliniques.
« Compte tenu des modèles distincts de processus moléculaires et des profils de risque génétique de la MA, il est probable que les sous-types de la MA nécessiteront des traitements spécifiques. Par exemple, les individus du sous-type 1 peuvent bénéficier de traitements activant TREM2, le sous-type 2 des inhibiteurs immunitaires innés, le sous-type 3 des traitements antisens. oligonucléotides qui restaurent le traitement de l’ARN, le sous-type 4 provenant de l’inhibition de l’infiltration de monocytes et le sous-type 5 provenant des traitements cérébrovasculaires.
