Dans une étude récente publiée dans PNASles chercheurs ont mis en évidence la présence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans le cerveau humain, infectant les astrocytes et altérant la fonction et la viabilité neuronales.
Sommaire
Arrière plan
De tous les effets extrapulmonaires signalés chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), les symptômes les plus prononcés impliquent le système nerveux central (SNC). Certaines des complications à long terme au-delà de quatre semaines d’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 sont neuropsychiatriques. Dans la population de patients concernés, les troubles cognitifs et neurologiques sont compatibles avec des dommages importants au SNC. Une étude précédente a démontré la présence d’acide ribonucléique (ARN) du SRAS-CoV-2 pendant aussi longtemps que trois mois après le stade aigu chez des patients présentant des symptômes neurologiques. De plus, ces patients avaient des régions corticales cérébrales altérées et des lésions axonales et souffraient d’une perte de substance blanche.
Récemment, des études ont également mis en évidence la présence de protéines SARS-CoV-2 dans les régions cérébrales des patients COVID-19. L’infection par le SRAS-CoV-2 peut provoquer une astrogliose, une microgliose et une accumulation de cellules immunitaires dans le cerveau humain. En outre, le SRAS-CoV-2 peut traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB), comme on le voit dans les modèles de souris, et infecter les cellules organoïdes du cerveau humain in vitro.
Malgré un nombre croissant de preuves de symptômes neurologiques et neuropsychiatriques chez les patients atteints de COVID-19, il y a un manque de compréhension des mécanismes moléculaires régissant l’infection cérébrale par le SRAS-CoV-2 et son impact ultérieur sur la structure et la fonction du cerveau humain.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé les échantillons de tissus cérébraux de 26 personnes décédées du COVID-19 à l’aide d’une autopsie peu invasive via un accès transethmoïdal endonasal. Ils ont utilisé des signes histopathologiques de lésions cérébrales comme guide pour une éventuelle infection cérébrale par le SRAS-CoV-2. De plus, les chercheurs ont étudié des patients vivants et précliniques in vitro et ex vivo des modèles.
En outre, ils ont effectué une analyse de morphométrie basée sur la surface corticale sur 81 sujets atteints de COVID-19 léger dans un délai moyen de 57 jours après la détection du SRAS-CoV-2 par réaction quantitative en chaîne de transcription inverse-polymérase (qRT-PCR). Pour cette analyse, les chercheurs disposaient d’un groupe témoin composé de 81 volontaires sains sans comorbidités neuropsychiatriques.
De plus, l’équipe a évalué la mémoire verbale épisodique, l’attention soutenue, l’attention alternée et la flexibilité cognitive dans un sous-groupe de 61 participants. Ils ont également effectué une analyse protéomique par chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC/MS) sur 12 échantillons de cerveau post-mortem de patients COVID-19 et huit témoins négatifs au SRAS-CoV-2. Enfin, les chercheurs ont cultivé des neurones dérivés de cellules souches neurales (NSC) dans un milieu conditionné où les astrocytes infectés par le SRAS-CoV-2 pourraient se propager.
Résultats de l’étude
In vitro des expériences ont montré que les astrocytes humains dérivés de NSC étaient sensibles à l’infection par le SRAS-CoV-2 par un mécanisme non canonique qui impliquait une interaction pic (S) – neuropiline-1 (NRP1). Ces astrocytes ont également montré des changements dans le métabolisme énergétique et les métabolites clés utilisés pour alimenter les neurones et dans la biogenèse des neurotransmetteurs. Notamment, les astrocytes infectés ont sécrété des facteurs encore non identifiés qui ont conduit à la mort neuronale.
De plus, le milieu conditionné a augmenté les taux d’apoptose de 22,7 % dans les neurones dérivés de NSC. La possibilité d’une infection neuronale a été exclue car l’ARN du SRAS-CoV-2 n’a été détecté dans aucun des deux types de cellules après exposition au milieu conditionné, et l’exposition directe au SRAS-CoV-2 n’a pas réduit la viabilité des neurones dérivés du NSC après 24 , 48 ou 72 heures. Ces résultats suggèrent que les astrocytes infectés par le SRAS-CoV-2 libèrent des facteurs solubles, qui réduisent la viabilité neuronale.
Une analyse de l’épaisseur corticale a révélé des zones d’épaisseur corticale réduite exclusivement dans l’hémisphère gauche ou la région orbitofrontale en raison de sa proximité et de sa communication avec la cavité nasale. L’évaluation neuropsychologique a révélé que 70 % et 36 % des individus souffraient respectivement de fatigue et de somnolence diurne. Près de 28 % des participants présentaient des troubles de la mémoire verbale épisodique immédiate, et ∼34 % et 56 % ont sous-performé sur les Color Trails A et B, respectivement. Notamment, 77% de ces patients COVID-19 ont également présenté une anosmie ou une dysgueusie aiguë, probablement liée aux changements d’épaisseur corticale observés.
L’analyse histopathologique a révélé des altérations compatibles avec la nécrose et l’inflammation dans cinq des 26 échantillons de tissu cérébral. Ces cinq échantillons contenaient également de l’ARN du SRAS-CoV-2 et de la protéine S. Étant donné que le SRAS-CoV-2 infecte préférentiellement les astrocytes, sur les 656 protéines exprimées de manière différentielle, les astrocytes ont exprimé le plus haut. De plus, l’analyse LC/MS des astrocytes infectés par le SRAS-CoV-2 a montré des changements significatifs dans les intermédiaires métaboliques de la glycolyse, y compris le pyruvate et le lactate. Ensemble, ces résultats ont démontré une réduction des métabolites produits par les astrocytes infectés par le SRAS-CoV-2 qui ont soutenu le métabolisme et la fonction neuronale.
conclusion
Les astrocytes sont les principaux réservoirs d’énergie du cerveau, essentiels à l’homéostasie cérébrale, et jouent également un rôle crucial dans la protection des dommages aux cellules cérébrales déclenchés par des infections pathogènes ou une inflammation stérile. Les résultats de l’étude actuelle suggèrent que les symptômes d’anxiété et de dépression étaient également partiellement associés à l’infection par le SRAS-CoV-2. Invivo les résultats ont indiqué une atrophie corticale, des symptômes neuropsychiatriques et des dysfonctionnements cognitifs dans le tissu cérébral des patients COVID-19. Fait intéressant, les patients atteints de COVID-19 léger ont également présenté une atrophie corticale dans le gyrus temporal supérieur, précédemment décrite dans un groupe de patients atteints d’une infection grave par le SRAS-CoV-2.
Ainsi, l’étude a soulevé la possibilité que la neuroinvasion observée dans les cas mortels de COVID-19 puisse être opérationnelle dans les cas légers de COVID-19. Par conséquent, les thérapies COVID-19 devraient englober des moyens de prévenir l’invasion du SRAS-CoV-2 du SNC.
