Dans une récente lettre de recherche publiée dans la revue Génétique naturelleles chercheurs ont réalisé une méta-analyse de l’étude d’association pangénomique (GWAS) du cancer de la prostate.
Le cancer de la prostate est le cancer non cutané le plus répandu chez les hommes. L’incidence du cancer de la prostate varie selon les populations, la plus élevée étant observée chez les hommes africains, et son risque est fortement influencé par la génétique. Les GWAS ont identifié 278 variantes de risque de cancer de la prostate, même si la plupart des échantillons provenaient de personnes d’ascendance européenne. Des analyses multi-ascendantes ont été suggérées pour améliorer la prévision du risque de cancer de la prostate.
Lettre : Caractérisation du risque de cancer de la prostate grâce à la découverte de 187 nouvelles variantes de risque à l’échelle du génome multi-ascendant. Crédit d’image : MattL_Images/Shutterstock
L’étude et les résultats
La présente étude a réalisé une méta-analyse GWAS du cancer de la prostate chez des personnes de plusieurs groupes d’ascendance. L’étude a porté sur 122 188 cas de cancer de la prostate en Europe, 10 809 en Asie de l’Est, 19 391 en Afrique et 3 931 hispaniques. Une méta-analyse à effet fixe a été réalisée par groupe d’ascendance. Au total, > 42,4 millions de variantes avec une fréquence d’allèles mineurs (MAF) > 0,1 % ont été évaluées pour leurs associations avec le risque de cancer de la prostate.
L’équipe a identifié 451 variantes à risque, dont 187 nouvelles variantes, ayant une signification à l’échelle du génome. Le MAF de la plupart des variantes à risque (84 % à 95 % selon les groupes d’ascendance) était > 1 %. Parmi celles-ci, cinq variantes de risque (africaines), 19 (européennes) et trois (asiatiques) étaient spécifiques à une population, le MAF étant ≤ 1 % dans les autres populations. Il y avait 370 variantes de risque avec un MAF supérieur à 1 % dans toutes les populations.
Parmi ceux-ci, 125, 208, 247 et 369 étaient nominalement significatifs respectivement dans les populations hispaniques, asiatiques, africaines et européennes. Les tailles d’effet pour les variantes de risque avec un MAF supérieur à 1 % étaient corrélées entre les populations. L’hétérogénéité des tailles d’effet était significative pour 78 variantes. De nombreuses variantes à risque principal étaient impliquées dans l’expression de gènes dans les tissus et les lignées cellulaires de la prostate.
Ensuite, ils ont effectué un test de permutation contrôlant les modèles de déséquilibre de liaison et le MAF pour déterminer dans quelle mesure les variantes de risque présentaient une fonction de régulation spécifique à la prostate. Les variantes de risque ont été enrichies dans les régions d’activité régulatrice spécifique de la prostate à travers les éléments cis-régulateurs candidats et les loci de traits quantitatifs d’épissage (sQTL) et d’expression (eQTL).
En outre, des études d’association à l’échelle du protéome (PWAS) et du transcriptome (TWAS) ont été réalisées pour explorer les mécanismes moléculaires du risque de cancer de la prostate. Cela a révélé 746 associations dans 230 régions génomiques et 528 gènes, la contribution la plus élevée (47 %) provenant de l’expression dans la prostate normale. Sur les 451 régions à risque génomiques GWAS, 237 sont co-localisées dans 250 kilobases (kb) d’associations significatives à l’échelle du protéome ou du transcriptome.
Sur les 230 régions à risque génomique PWAS/TWAS, 45 ne se sont pas colocalisées dans un rayon de 250 kb de 451 variantes significatives à l’échelle du génome. Ensuite, l’équipe a comparé les performances des scores de risque génétique (GRS) d’ensembles de marqueurs antérieurs (GRS100GRS269et GRS181) avec l’ensemble actuel (GRS451) de 451 variantes de risque. L’affectation des hommes non affectés aux catégories GRS était plus stable avec la découverte de davantage de variantes.
Autrement dit, 69 % à 70 % des hommes du quintile supérieur ou inférieur appartenaient au même quintile entre les SRG269 et GRS451contre 58 % entre GRS100 et GRS181. De plus, le pourcentage de cas a augmenté dans les catégories supérieures et a diminué dans les catégories inférieures de chaque population. La classification du risque avec le GRS et l’âge selon l’indice net de reclassement ont montré une amélioration substantielle par rapport au GRS.100 à GRS451.
Cette prédiction améliorée du risque de GRS451 a été vérifié dans des études de réplication chez des hommes africains et européens non inclus dans GWAS. Il a été constaté que l’âge modifiait l’association entre GRS451 et le risque de cancer de la prostate. GRS451 était associé au risque de cancer de la prostate agressif et non agressif dans les populations hispaniques, asiatiques et européennes. Cependant, dans les cas de cancer de la prostate en Afrique, le GRS451 était associée à un risque plus élevé de maladie agressive.
Cinquante et une variantes de risque étaient associées au GWAS de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Lorsque ces (51) variantes du PSA ont été supprimées de l’analyse, le GRS était plus fortement associé à l’agressivité chez les hommes européens, africains et hispaniques, ce qui suggère que certaines variantes pourraient être plus surreprésentées chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate moins agressif en raison de leur association avec les niveaux de PSA.
Conclusions
Ensemble, cette analyse multi-ascendance a démontré une augmentation de 57 % du nombre de cas non européens par rapport aux GWAS précédents et a révélé 187 nouvelles variantes de risque. De plus, la capacité de différencier les maladies agressives des maladies non agressives met en évidence l’utilité du GRS pour l’évaluation et la classification des risques du cancer de la prostate. Néanmoins, il reste à déterminer quand et comment ces informations devraient être intégrées dans la prise de décision en matière de dépistage et de détection précoce du cancer de la prostate.
