Un nouvel aperçu sur les mécanismes moléculaires qui permettent aux parasites du paludisme de se déplacer et de propager la maladie chez leurs hôtes a été publié aujourd'hui en libre accès eLife journal.
Le mouvement et l'infectivité du parasite Plasmodium falciparum, et finalement sa capacité à propager le paludisme chez les humains, reposent sur un grand complexe moléculaire appelé le glidéosome.
Les nouvelles découvertes fournissent un modèle pour la conception de futurs traitements antipaludiques qui ciblent à la fois le moteur du glidéosome et les éléments qui le régulent.
Les parasites du genre Plasmodium, y compris l'espèce la plus meurtrière Plasmodium falciparum, sont responsables d'un demi-million de décès dus au paludisme chaque année. Comme ces parasites deviennent résistants aux thérapies actuelles à base d'artémisinine, des efforts importants sont déployés pour développer de nouveaux vaccins et traitements préventifs.
«C'est d'autant plus crucial que le changement climatique menace d'augmenter la portée des moustiques anophèles porteurs des parasites», déclare l'auteur principal Dihia Moussaoui, doctorant à l'Institut Curie, Université de la Sorbonne, CNRS, Paris, France. « Nous voulions approfondir les mécanismes moléculaires qui permettent à ces parasites de se déplacer parmi les cellules de leurs hôtes afin d'identifier de nouvelles cibles potentielles pour les interventions. »
Le noyau du glidéosome des parasites Plasmodium comprend un moteur essentiel de la myosine A (PfMyoA) – une cible principale des médicaments actuels contre le paludisme. PfMyoA est une molécule critique dans le cycle de vie du parasite, en partie parce qu'il alimente la motilité rapide nécessaire au stade mobile ressemblant à une spore du parasite. La molécule a un domaine moteur globulaire conservé et un bras de levier qui lie deux «chaînes légères» de molécules, PfELC et MTIP.
Dans leur étude, Moussaoui et l'équipe de l'Institut Curie, en collaboration avec le laboratoire Trybus de l'Université du Vermont, aux États-Unis, ont capturé les premières structures radiographiques du moteur PfMyoA pleine longueur dans deux états de son motocycle à Plasmodium falciparum.
Leurs travaux ont révélé qu'un amorçage unique du bras de levier PfMyoA résulte d'interactions spécifiques bras de levier / domaine moteur, permettant une plus grande puissance de course pour améliorer la vitesse de mouvement.
Le bras de levier contient généralement des séquences d'acides aminés appelées motifs IQ qui lient les chaînes légères moléculaires. Dans PfMyoA, le premier motif IQ et le PfELC qui s'y lie sont tellement dégénérés dans leur séquence que l'existence d'une chaîne légère essentielle n'a été reconnue que dans des études récentes.
Une analyse plus approfondie des structures radiographiques par l'équipe a montré que PfELC est essentiel pour l'invasion des globules rouges par Plasmodium falciparum et constitue un maillon faible dans l'assemblage d'un glidéosome entièrement fonctionnel, fournissant une deuxième nouvelle cible pour les antipaludiques.
Les structures décrites ici fournissent un plan précis pour la conception de médicaments qui pourraient cibler la liaison PfELC ou l'activité motrice sur toute la longueur de PfMyoA. De tels traitements diminueraient la fonction des glidéosomes, entravant la motilité des parasites Plasmodium au stade le plus infectieux de leur cycle de vie et empêchant ainsi le développement de la maladie.. «
Anne Houdusse, auteure principale de l'étude et chef d'équipe, Institut Curie
La source:
Référence du journal:
Moussaoui, D., et al. (2020) Pleine longueur Plasmodium falciparum la myosine A et les structures PfELC essentielles des chaînes légères fournissent de nouvelles cibles antipaludiques. eLife. doi.org/10.7554/eLife.60581.
