Une étude ouvre la voie à l'identification des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire qui ne bénéficieront pas d'un traitement combiné

Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute a montré qu'il pourrait être possible à l'avenir d'identifier les patientes qui ne bénéficieront pas d'une combinaison de médicaments pour le cancer de l'ovaire avancé. Cela pourrait aider les enquêteurs à orienter ces personnes vers des essais où le traitement pourrait être plus efficace.

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Les essais cliniques ont montré que pour les patientes atteintes d'un cancer ovarien avancé, une combinaison de Poly-ADP ribose polymérase (PARP) et d'inhibition du point de contrôle immunitaire peut entraîner une rémission. Cependant, jusqu'à présent, les enquêteurs n'ont pas pu prédire quels patients ne répondraient pas au traitement et devraient rechercher d'autres options.

À propos du PARP et de l'inhibition du point de contrôle immunitaire

Le PARP est une protéine qui aide les cellules endommagées à se réparer. En tant qu'approche thérapeutique du cancer, l'inhibition du PARP l'empêche d'effectuer cette réparation dans les cellules cancéreuses, qui meurent en conséquence.

Les points de contrôle immunitaires sont des molécules trouvées à la surface de certaines cellules immunitaires qui deviennent activées ou inactivées en présence de cellules étrangères dans le cadre du lancement d'une réponse immunitaire contre elles. Dans certains cas, les cellules cancéreuses parviennent à utiliser ces points de contrôle immunitaires pour se protéger des attaques des cellules immunitaires. Cependant, les inhibiteurs pharmacologiques des points de contrôle peuvent empêcher les cellules cancéreuses de le faire.

« Combiné PARP et inhibition du point de contrôle immunitaire ont donné des résultats encourageants dans le cancer de l'ovaire, mais les biomarqueurs prédictifs font défaut », écrivent l'auteur de l'étude Panagiotis Konstantinopoulos et ses collègues dans la revue Nature Communications.

Identifier les déterminants de la réponse au traitement

Maintenant, Konstantinopoulos et son équipe ont identifié deux déterminants de la réponse des patients à la combinaison immun-PARP. Un facteur est une signature mutationnelle spécifique dans les cellules cancéreuses de l'ovaire et l'autre est la présence d'une réponse immunitaire agressive dans le microenvironnement tumoral.

L'équipe a découvert que lorsque les tumeurs présentaient l'une ou l'autre de ces caractéristiques, les patients étaient beaucoup plus susceptibles de répondre au traitement, le cancer étant maintenu sous contrôle pendant de longues périodes. Les patients atteints de tumeurs ne présentant pas ces caractéristiques n'ont cependant pas bénéficié du traitement.

En tenant compte de ces facteurs, les chercheurs menant des essais de cette combinaison chez des patientes atteintes d'un cancer ovarien avancé et résistant à la chimiothérapie peuvent sélectionner des individus susceptibles de répondre à cette combinaison de médicaments. « 

Panagiotis Konstantinopoulos, directeur de la recherche translationnelle chez Dana-Farber

Approches précédentes

Bien que l'inhibition des points de contrôle ait été une approche très efficace pour de nombreuses formes de cancer, elle a généralement échoué chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Par exemple, le traitement avec le pembrolizumab, un inhibiteur du point de contrôle PD-1, produit une réponse positive chez moins de 5% des femmes atteintes de tumeurs qui n'expriment pas le ligand PD-1 (PD-L1).

De même, l'inhibiteur de PARP niraparib ne produit une réponse de la patiente que dans 3% des cas de cancer de l'ovaire qui ne répondent pas à la chimiothérapie à base de platine et ne possèdent ni le gène BRCA1 ni BRCA2.

Cependant, l'utilisation de ces médicaments en combinaison produit un bénéfice nettement plus important pour les patients. Un essai clinique mené par Konstantinopoulos et ses collègues a montré qu'une combinaison de pembrolizumab et de niraparib réduisait totalement ou partiellement les tumeurs chez 18% des patients atteints de cancer qui n'avaient pas répondu à la chimiothérapie à base de platine.

De plus, dans 65% des cas, le cancer de l'ovaire était maîtrisé. Parmi certains des participants qui ont répondu à la thérapie, celle-ci a été bénéfique pendant plus d'un an. Ces résultats étaient particulièrement importants car bon nombre des participants inscrits n'avaient pas répondu auparavant à divers traitements différents.

Le défi

Cependant, bien que le Konstantinopoulos et l'équipe aient été encouragés par les résultats, ils n'avaient aucun moyen d'évaluer, avant le traitement, les patients qui répondraient.

Les chercheurs affirment que pour déterminer si cela était possible, ils «ont effectué un profilage immunogénomique et une imagerie monocellulaire hautement multiplexée sur des échantillons de tumeurs de patientes inscrites à un essai de phase I / II sur le niraparib et le pembrolizumab dans le cancer de l'ovaire».

L'équipe a profilé le génome des cellules tumorales pour rechercher des mutations et analysé les cellules T «épuisées» dans les tumeurs. Cet «épuisement» fait référence au moment où les cellules T qui ont été amorcées pour combattre le cancer ne parviennent pas à attaquer les cellules tumorales. L'inhibition des points de contrôle peut être particulièrement efficace lorsqu'il existe une abondance de cellules T épuisées dans les tumeurs.

L'équipe a ensuite cherché à savoir s'il y avait une corrélation entre les résultats et les réponses des patients au traitement par niraparib-pembrolizumab.

Deux déterminants pourraient identifier les patients qui ne répondront pas

L'équipe a identifié deux facteurs qui ont déterminé la réponse du patient. Les patients qui ont répondu au traitement avaient des tumeurs qui possédaient un ensemble de mutations appelées «signature mutationnelle 3», qui interrompent la réparation de l'ADN endommagé. Les patients ont également répondu s'ils avaient des tumeurs avec un «score immunitaire positif», ce qui indique une communication entre le cancer et les cellules immunitaires.

Les patients atteints de tumeurs qui ne possédaient aucune de ces caractéristiques n'ont vu aucun avantage du traitement.

« Les patientes atteintes d'un cancer ovarien avancé ou métastatique qui sont résistantes aux agents de chimiothérapie standard à base de platine ont souvent peu d'options supplémentaires pour le traitement », explique Konstantinopoulos.

« Nos résultats aideront à garantir que les patients pour lesquels une combinaison inhibiteur de PARP-inhibiteur de point de contrôle ne sera pas bénéfique pourront se concentrer sur d'autres essais cliniques de traitements qui pourraient être plus efficaces pour eux », conclut-il.