Une étude pourrait mener à de nouvelles cibles thérapeutiques dans certains troubles de la mémoire

Pour créer de nouveaux souvenirs, nos cellules cérébrales doivent d'abord se retrouver. De petites protubérances qui bourgeonnent aux extrémités des longs tentacules ramifiés des neurones ancrent les neurones ensemble pour qu'ils puissent parler.

Ces ports de bavardage cellulaire – appelés synapses, et trouvés dans les billions de dollars à travers le cerveau – nous permettent de représenter de nouvelles connaissances. Mais les scientifiques apprennent toujours comment ces connexions se forment en réponse à de nouvelles expériences et informations.

Maintenant, une étude menée par des scientifiques de l'Institut Weill pour les neurosciences de l'UC San Francisco a identifié une nouvelle façon surprenante d'aider les cellules immunitaires du cerveau.

Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que les cellules immunitaires dédiées au cerveau, appelées microglies, peuvent aider à éliminer les connexions inutiles entre les neurones, peut-être en engloutissant les synapses et en les détruisant.

Mais la nouvelle étude, publiée le 1er juillet 2020 dans Cellule, trouve que la microglie peut également faire le contraire – ouvrant la voie à la formation de nouvelles synapses en broyant le réseau dense de protéines entre les cellules, dégageant un espace pour que les neurones puissent se retrouver.

Continuer à étudier ce nouveau rôle de la microglie pourrait éventuellement conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques dans certains troubles de la mémoire, selon les chercheurs.

Les neurones vivent dans un maillage gélatineux de protéines et d'autres molécules qui aident à maintenir la structure tridimensionnelle du cerveau.

Cet échafaudage, collectivement appelé la matrice extracellulaire (ECM), a longtemps été une réflexion après coup en neurosciences.

Pendant des décennies, les chercheurs se sont concentrés sur les neurones et, plus récemment, sur les cellules qui les soutiennent, ont largement considéré l'ECM comme sans importance.

Mais les neurobiologistes commencent à réaliser que l'ECM, qui représente environ 20% du cerveau, joue en fait un rôle dans des processus importants comme l'apprentissage et la mémoire.

À un certain moment du développement du cerveau, par exemple, l'ECM qui se solidifie semble freiner le rythme rapide auquel les nouvelles connexions neuronales se renouvellent chez les bébés, faisant apparemment passer la priorité du cerveau de l'adaptation fulgurante au nouveau monde qui l'entoure, à un maintien plus stable des connaissances dans le temps.

Les scientifiques se demandent également si un raidissement de la matrice extracellulaire plus tard dans la vie pourrait correspondre d'une manière ou d'une autre aux problèmes de mémoire liés au vieillissement.

« La matrice extracellulaire a été là tout le temps », a déclaré le premier auteur de l'étude, Phi Nguyen, étudiant diplômé en sciences biomédicales à l'UCSF. « Mais c'est définitivement sous-étudié. »

Nguyen et son conseiller, Anna Molofsky, MD, PhD, professeur agrégé au Département de psychiatrie et des sciences du comportement de l'UCSF, ont d'abord réalisé que l'ECM était important pour leurs recherches sur l'hippocampe, une structure cérébrale critique pour l'apprentissage et la mémoire, lors d'une expérience a donné des résultats inattendus.

Sachant que la microglie rongeait les synapses obsolètes, ils s'attendaient à ce que la perturbation de la fonction de la microglie entraîne une augmentation du nombre de synapses dans l'hippocampe.

Au lieu de cela, les numéros de synapse ont chuté. Et là où ils pensaient trouver des morceaux de synapses en train de se décomposer dans le « ventre » de la microglie, ils ont plutôt trouvé des morceaux de l'ECM.

« Dans ce cas, la microglie mangeait quelque chose de différent de ce à quoi nous nous attendions », a déclaré Molofsky. « Ils mangent l'espace autour des synapses – supprimant les obstructions pour aider à la formation de nouvelles synapses. »

Avant de se mettre en action, les microglies attendent un signal des neurones, une molécule immunitaire appelée IL-33, indiquant qu'il est temps qu'une nouvelle synapse se forme, selon l'étude.

Lorsque les chercheurs ont utilisé des outils génétiques pour bloquer ce signal, la microglie n'a pas rempli ses fonctions d'ECM-chomping, conduisant à moins de nouvelles connexions entre les neurones dans le cerveau des souris et laissant les souris du mal à se souvenir de certains détails au fil du temps.

Lorsque les chercheurs ont plutôt augmenté le niveau de signalisation de l'IL-33, le nombre de nouvelles synapses a augmenté. Chez les souris plus âgées, dans lesquelles le vieillissement cérébral ralentit déjà la formation de nouvelles connexions, l'augmentation de l'IL-33 a contribué à pousser le nombre de nouvelles synapses vers un niveau plus jeune.

L'étude pourrait être importante pour comprendre – et peut-être un jour traiter – les types de problèmes de mémoire que nous voyons dans les maladies liées à l'âge comme la maladie d'Alzheimer, selon le co-auteur de l'étude Mazen Kheirbek, PhD, professeur agrégé de psychiatrie dont le laboratoire étudie le cerveau circuits impliqués dans l'humeur et l'émotion.

Mais les résultats pourraient également être importants pour des types spécifiques de problèmes de mémoire émotionnelle parfois observés dans les troubles liés à l'anxiété.

Pour déterminer comment les changements de l'IL-33 affectent la mémoire, les chercheurs ont appris aux souris à distinguer entre une boîte induisant l'anxiété (à l'intérieur de laquelle les souris ont reçu un léger choc du pied) et une boîte neutre.

Après un mois, les souris normales ont exprimé beaucoup plus de peur dans la boîte associée au choc en se figeant en place (un réflexe de rongeur pour chasser les prédateurs) que dans la boîte neutre, où elles se déplaçaient de manière plus décontractée.

Mais les souris avec IL-33 perturbé ont exprimé des niveaux de peur élevés dans l'une ou l'autre boîte, suggérant qu'elles avaient perdu le genre de mémoire précise nécessaire pour déterminer quand elles devraient avoir peur et quand elles étaient en sécurité.

Kheirbek compare cette réponse trop généralisée au type de peur induite par un traumatisme qui pourrait résulter d'une agression dans un parking la nuit. Au lieu de pouvoir séparer cette mémoire effrayante d'expériences nouvelles, peut-être moins menaçantes, certaines personnes pourraient développer une peur généralisée qui les rend difficiles à entrer dans un parking à tout moment.

« Des déficits dans cette capacité à avoir des souvenirs émotionnels très précis sont observés dans de nombreux troubles anxieux et en particulier dans le SSPT », a-t-il déclaré. « C'est une généralisation excessive de la peur qui peut vraiment interférer avec votre vie. »

Pour Molofsky, tomber sur cette découverte inattendue l'a laissée désireuse d'en savoir plus sur l'ECM et la façon dont il façonne la façon dont nous apprenons.

Son laboratoire travaille maintenant à identifier de nouveaux morceaux de la matrice mal caractérisés afin de rechercher des moyens encore non documentés d'interagir avec les neurones et la microglie dans le cerveau.

Je suis amoureux de la matrice extracellulaire. Beaucoup de gens ne réalisent pas que le cerveau est composé non seulement de cellules nerveuses, mais aussi de cellules qui maintiennent le cerveau en bonne santé, et même l'espace entre les cellules est rempli d'interactions fascinantes. Je pense que beaucoup de nouveaux traitements pour les troubles cérébraux peuvent venir de ce souvenir. « 

Anna Molofsky, MD., PhD., Professeur agrégé Département de psychiatrie et des sciences du comportement, Université de Californie – San Francisco