Une étude relie le dysfonctionnement des astrocytes du cerveau à la pathologie de la maladie de Parkinson

Une nouvelle étude utilisant la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) relie le dysfonctionnement des astrocytes à la pathologie de la maladie de Parkinson (MP). L'étude réalisée à l'Université de Finlande orientale et publiée dans Rapports scientifiques met en évidence le rôle des cellules astrocytaires cérébrales dans la pathologie de la MP et le potentiel des cellules dérivées de l'iPSC dans la modélisation des maladies et la découverte de médicaments.

La MP affecte plus de 6 millions de personnes dans le monde, faisant de la MP la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante. La cause exacte de la MP est encore inconnue, mais plusieurs mécanismes moléculaires ont été identifiés dans la pathologie de la MP. Ceux-ci incluent la neuroinflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, la dégradation dysfonctionnelle des protéines et la pathologie de l'alpha-synucléine (α-synucléine). Les principales caractéristiques de la maladie sont la perte de neurones dopaminergiques et la présence de corps de Lewy et de neurites de Lewy. La perte de neurones dopaminergiques et la diminution consécutive des niveaux de dopamine sont considérées comme responsables des symptômes de mouvement typiques de la MP. Il n'y a pas de remède pour la MP et actuellement, les traitements visent à soulager les symptômes moteurs avec une thérapie de remplacement de la dopamine et une chirurgie.

Le plus grand facteur de risque de MP est l'âge élevé, mais il a été démontré que certains facteurs environnementaux, tels que les toxines et les pesticides, augmentent le risque de MP. Bien que la plupart des cas de MP soient d'apparition tardive et sporadiques sans preuve d'hérédité, environ 3 à 5% sont monogéniques. La cause la plus fréquente de la MP monogénique est la mutation du gène de la répétition kinase 2 riche en leucine (LRRK2). La MP associée à LRRK2 est cliniquement la plus proche des formes sporadiques de la maladie en ce qui concerne l'âge d'apparition, la progression de la maladie et les symptômes moteurs. De plus, les mutations du gène GBA (glucosylcéramidase bêta) sont le facteur de risque le plus important de MP identifié à ce jour. Les mécanismes moléculaires par lesquels les mutations de l'ACS entraînent ce risque accru font actuellement l'objet d'importants efforts de recherche.

Les astrocytes de patients exprimaient plusieurs caractéristiques de la maladie de Parkinson

Alors que les études axées sur les neurones dopaminergiques ont apporté de nouvelles connaissances sur la pathologie de la MP, la contribution des astrocytes à la MP n'a été étudiée que rarement. Les astrocytes sont des cellules gliales et le type de cellule le plus abondant dans le cerveau humain. On a longtemps pensé que les astrocytes fonctionnaient uniquement comme cellules de soutien des neurones, mais aujourd'hui, le rôle des astrocytes est connu pour être beaucoup plus étendu. Jusqu'à présent, seules quelques études ont utilisé des astrocytes dérivés d'iPSC obtenus auprès de patients atteints de MP. L'étude actuelle a utilisé des astrocytes dérivés de l'iPSC de deux patients atteints de MP portant une mutation dans le gène LRRK2, l'un d'entre eux présentant une mutation supplémentaire dans le GBA pour caractériser davantage le phénotype des astrocytes PD.

Les chercheurs ont découvert que les astrocytes de patients atteints de MP produisaient des niveaux nettement plus élevés d’α-synucléine, une protéine qui s’accumule dans le cerveau des patients atteints de MP. L'une des principales caractéristiques pathologiques causées par l'agrégation de l'α-synucléine est la perturbation de l'homéostasie calcique, et l'étude a montré une augmentation des taux de calcium dans les astrocytes PD. L'inflammation étant considérée comme un contributeur important à la pathologie de la MP, la réponse aux stimuli inflammatoires a été étudiée dans les astrocytes. Les astrocytes des patients atteints de PD étaient très sensibles aux stimuli inflammatoires et plus sensibles à la réactivation inflammatoire que les astrocytes témoins. De plus, les astrocytes PD ont montré une fonction mitochondriale altérée et un nombre de copies d'ADN mitochondrial inférieur. En outre, les astrocytes PD ont montré des niveaux accrus de polyamines et de précurseurs de polyamine tandis que les niveaux de lysophosphatidyléthanolamine ont été diminués, les deux ont été rapportés modifiés dans le cerveau PD.

Les résultats prouvent que les astrocytes mutants LRRK2 et GBA sont susceptibles de contribuer à la progression de la MP et offrent de nouvelles perspectives pour comprendre le rôle des astrocytes dans la pathogenèse de la MP ».

Tuuli-Maria Sonninen, chercheuse au stade précoce

Tuuli-Maria Sonninen est également l'auteur principal de l'étude.

Cette étude a été menée à l'Université de Finlande orientale, A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, dans le groupe de recherche du professeur Jari Koistinaho sous la direction de Docent Šárka Lehtonen. L'étude a été soutenue par la Fondation finlandaise Parkinson, la Fondation Olav Thon, la Fondation Sigrid Juselius et le programme conjoint de recherche sur les maladies neurodégénératives (JPND) cofinancé par le programme européen de recherche et d'innovation Horizon 2020 via le cofinancement ERA-NET schème.