Des chercheurs de l'Hospital for Sick Children (SickKids) ont découvert comment la bactérie responsable de la tuberculose s'alimente pendant l'infection, fournissant ainsi de nouvelles informations sur l'une des maladies infectieuses les plus mortelles au monde.
L'étude, publiée dans La revue EMBOfournit la première structure 3D détaillée d'une protéine appelée EtfD, que la bactérie Mycobactérie tuberculose utilise pour extraire l'énergie des lipides (graisses), ainsi que le premier test de laboratoire capable de mesurer directement son activité. Ensemble, ces avancées donnent aux chercheurs les outils nécessaires pour commencer la découverte de médicaments à un stade précoce axés sur cette voie métabolique essentielle.
« En fournissant à la fois un modèle structurel et un test pour EtfD, nous disposons désormais d'une boîte à outils pour commencer à traiter un système qui ralentit le traitement et aide la bactérie à développer une résistance aux antibiotiques. Il s'agit de la première étape vers le développement de schémas thérapeutiques meilleurs et plus courts pour la tuberculose », déclare le Dr John Rubinstein, scientifique principal du programme de médecine moléculaire de SickKids et auteur principal de l'article.
Comment les bactéries tuberculeuses transforment les lipides en énergie
La tuberculose (TB), une infection qui touche principalement les poumons, est la cause la plus fréquente de décès par maladie infectieuse dans le monde. Les souches résistantes aux médicaments sont en augmentation, en partie à cause de la capacité des bactéries tuberculeuses à entrer dans un état dormant et à survivre pendant de longues périodes dans les zones riches en lipides qu’elles créent dans les poumons. Là, les bactéries se nourrissent des lipides des cellules endommagées pour obtenir de l’énergie, devenant ainsi plus tolérantes aux antibiotiques auxquels elles sont exposées et plus difficiles à tuer.
De longues cures de médicaments qui peuvent durer de six mois à un an ou plus, combinées à des effets secondaires difficiles, peuvent rendre difficile pour les patients de prendre régulièrement leurs médicaments.
Grâce à la microscopie cryoélectronique à haute résolution du centre d'imagerie médicale nanométrique, l'équipe de recherche dirigée par Rubinstein et le premier auteur Gautier Courbon a produit le premier modèle structurel d'EtfD.
La structure révèle que l’EtfD agit comme un fil, déplaçant l’énergie libérée par les lipides décomposés dans le système que la bactérie utilise pour produire de l’adénosine triphosphate (ATP), la molécule qui assure sa survie pendant l’infection.
Vers un traitement plus efficace contre la tuberculose
Dans le cadre de l’étude, Courbon a également développé le premier test biochimique capable de mesurer l’activité de l’EtfD. Bien que l’EtfD ait déjà été proposé comme cible prometteuse, notamment par les co-auteurs Drs. Sabine Ehrt et Dirk Schnappinger de Weill Cornell Medicine, les chercheurs n'avaient pas de moyen de mesurer son activité.
« Le test nous permet enfin de voir EtfD fonctionner en temps réel. Il nous montre quand cette voie filaire est active et quand elle est bloquée, ce qui est essentiel pour le dépistage des inhibiteurs », explique Courbon, doctorant au laboratoire Rubinstein. « Savoir à quoi ressemble EtfD au niveau atomique nous aide également à identifier où un composé pourrait se lier et comment nous pourrions améliorer les candidats médicaments potentiels. »
Les premiers travaux de collaboration avec le SPARC Drug Discovery Facility commenceront bientôt à tester des bibliothèques de composés potentiels susceptibles de bloquer EtfD.
Avec le test et la structure désormais disponibles pour les équipes de recherche, cette étude met en évidence comment la biologie structurale et le programme de médecine moléculaire de SickKids contribuent à jeter les bases de l’identification de composés qui pourraient un jour contribuer à raccourcir la durée du traitement.
« La tuberculose existe depuis des milliers d'années. Avec l'augmentation des souches résistantes aux médicaments, il est essentiel de comprendre et de cibler ses stratégies de survie si nous voulons développer la prochaine génération de traitements antituberculeux qui donneront aux cliniciens les meilleurs outils possibles pour soutenir leurs patients », ajoute Rubinstein.
