Une étude publiée aujourd’hui dans Nature Chimie Biologie révèle de nouvelles opportunités d’utilisation de médicaments à petites molécules pour cibler KRAS, la protéine la plus souvent mutée dans le cancer. Les chercheurs de Promega ont collaboré avec le groupe de recherche de l’Université de Californie à San Francisco dirigé par le Dr Kevan M. Shokat, un leader mondial de la biologie KRAS, pour étudier la liaison de molécules potentiellement thérapeutiques à des mutants communs de la protéine KRAS. Cette étude représente la première observation et quantification de l’engagement direct de la cible de KRAS (G12D) et d’autres mutants oncogènes hotspot de KRAS dans des cellules utilisant des liants réversibles.
KRAS et cancer
KRAS est une protéine qui sert de « commutateur principal » pour réguler la prolifération cellulaire. C’est la protéine la plus souvent mutée dans le cancer. Le KRAS a longtemps été considéré comme « indrugable » jusqu’en 2013, lorsque le laboratoire Shokat a identifié des médicaments covalents ciblant le KRAS (G12C), un mutant commun dans lequel un acide aminé glycine est remplacé par une cystéine. Cette découverte a conduit à une augmentation de la recherche sur la découverte de médicaments et, finalement, aux premiers inhibiteurs ciblant KRAS (G12C).
Malheureusement, d’autres mutants de KRAS ont présenté des défis différents. Tous les inhibiteurs connus de KRAS (G12C) reposaient sur un état inactif de la protéine que d’autres mutants ne présentent pas fréquemment. La mutation G12C a également fourni l’opportunité d’employer des méthodes de découverte de médicaments covalentes qui ne s’appliqueraient pas à d’autres mutants de points chauds. Pour ces raisons, les allèles tels que KRAS (G12D) et KRAS (G12V) ont continué à être considérés comme non médicamenteux.
Cibler les mutants hotspot pour la découverte de médicaments
La recherche publiée aujourd’hui dans Nature Chimie Biologie utilisé un test de transfert d’énergie par résonance de bioluminescence (BRET) pour quantifier l’engagement cible des complexes RAS dans les cellules vivantes. Ils ont découvert que la poche switch-II de KRAS était un site de liaison médicamenteux privilégié pour les ligands non covalents, et que cela ne dépendait pas de l’état d’activation de KRAS. Ces résultats ouvrent de nouvelles opportunités pour cibler les mutants non-G12C de KRAS dans la découverte de médicaments.
« Nous avons montré que certains de ces mutants hautement agressifs sont en effet vulnérables aux inhibiteurs à petites molécules », déclare Matt Robers, chercheur principal chez Promega.
Avec notre nouvelle méthode d’engagement de cible, nous pouvons mesurer la liaison dans les cellules vivantes et montrer que la liaison que nous voyons chez ces mutants de points chauds se traduit en fait par des effets anti-prolifératifs dans les lignées de cancer du pancréas.
Matt Robers, chercheur principal, Promega
En plus des méthodes BRET pour mesurer l’engagement de la cible, l’article décrit également des méthodes de spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) pour observer la liaison réversible du ligand in vitro et déterminer l’état de la protéine KRAS. Les auteurs espèrent que les méthodes qu’ils décrivent seront un outil précieux pour les chercheurs afin de développer des traitements pour certains des mutants KRAS les plus agressifs que l’on croyait auparavant « indrugables ».
Promega propose une sélection complète d’outils pour accélérer la découverte de médicaments de la voie RAS basée sur une plateforme de bioluminescence sensible.
