La sclérose en plaques (SEP) est connue comme «la maladie aux mille visages» car les symptômes et la progression peuvent varier considérablement d'un patient à l'autre. Mais chaque patient atteint de SEP a une chose en commun: les cellules du système immunitaire de son corps migrent vers le cerveau, où elles détruisent la gaine de myéline – la couche externe protectrice des fibres nerveuses. En conséquence, un court-circuit électrique se produit, ce qui empêche les signaux nerveux d'être transmis correctement.
Sommaire
De nombreux médicaments contre la SP altèrent la mémoire immunitaire
Les chercheurs ne savent pas encore exactement quelles cellules immunitaires sont impliquées dans le retrait de la gaine de myéline. Les cellules T et B autoréactives, qui identifient à tort la gaine de myéline comme un corps étranger, se rendent au cerveau et déclenchent la maladie. «Jusqu'à présent, les médicaments contre la SEP ont essentiellement ciblé ces cellules T et B, qui font toutes deux partie du système immunitaire acquis», explique le Dr Alexander Mildner, scientifique au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz (MDC). ) et l'auteur principal de l'article maintenant publié dans Immunologie de la nature.
Mildner mène actuellement des recherches financées de l'extérieur en tant que boursier DFG Heisenberg dans le laboratoire du professeur Achim Leutz au MDC, qui se concentre sur la différenciation cellulaire et la tumorigenèse.
Mais en attaquant le système immunitaire acquis, les médicaments contre la SEP affectent négativement la mémoire immunitaire du corps, rendant ainsi les patients plus sensibles aux infections à long terme. «
Dr Alexander Mildner, scientifique au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz
Les symptômes de la SEP se sont améliorés chez la souris en réduisant les monocytes
En conséquence, Mildner poursuit une stratégie différente depuis quelques années maintenant. Il veut savoir quel rôle les cellules immunitaires – en particulier celles qui font partie de l'immunité innée – jouent dans le développement de la SEP et si elles représentent une structure cible prometteuse pour le traitement des patients atteints de SEP. « Dans une étude antérieure avec un modèle murin de SEP, nous avons pu montrer que les symptômes de la maladie chez les souris diminuaient de manière significative en quelques jours après que leurs monocytes ont été sélectivement détruits par les anticorps », rapporte le chercheur. Ce résultat a été une grande surprise pour lui et pour beaucoup de ses collègues. « Apparemment, ce ne sont pas seulement les cellules T et B qui sont impliquées dans les lésions tissulaires de la SEP », explique Mildner.
Les monocytes qu'il a étudiés sont un type spécial de globules blancs qui circulent rapidement dans le sang avant de migrer dans les tissus. Une fois sur place, ils se transforment en cellules effectrices (phagocytes) et détruisent les tissus étrangers dans le système nerveux central (SNC) – ou, lors de la SEP, ils s'identifient à tort comme tels. « Ce processus », dit Mildner, « conduit à une inflammation et à des lésions tissulaires dans le cerveau. »
L'équipe a découvert des types inconnus de monocytes
Dans la présente étude publiée dans Immunologie de la nature, qu'il a menée en collaboration avec une équipe israélienne dirigée par le professeur Ido Amit du Département d'immunologie de l'Institut Weizmann des sciences, Mildner et son équipe se sont également concentrés sur les monocytes. « Au cours des dernières années, nous avons réalisé que plusieurs types de ces cellules immunitaires existaient, ce qui pourrait remplir différentes fonctions », explique le chercheur. « Nous voulions donc examiner dans notre modèle murin de SEP les monocytes plus en détail en utilisant le séquençage unicellulaire et découvrir quels sous-ensembles de monocytes sont présents dans le cerveau dans la SEP et sont responsables des lésions tissulaires. »
Lui et ses collègues ont identifié six sous-types de monocytes différents, dont quatre étaient auparavant inconnus. Comme dans sa précédente étude, Mildner a injecté aux souris des anticorps dirigés contre une protéine de surface spécifique des monocytes. Comme prévu, les cellules sont mortes et les symptômes de SEP chez la souris ont diminué en peu de temps. « Mais ce qui nous a surpris, c'est que les anticorps n'ont pas détruit tous les sous-ensembles de monocytes dans le cerveau qui ont cette protéine de surface », dit Mildner.
Tous les monocytes ne détruisent pas la gaine protectrice de myéline
« Seul un certain type de monocyte, les cellules Cxcl10 +, a été détruit par le traitement par anticorps », explique Mildner. « Ce sont apparemment les cellules qui sont principalement responsables de la détérioration des tissus de la SP dans le cerveau. » Avec l'aide du séquençage unicellulaire, lui et son équipe ont également découvert que ce type de cellule diffère des autres monocytes de deux manières essentielles: Premièrement, les cellules Cxcl10 + ont un nombre particulièrement important de récepteurs pour une protéine signal sécrétée par les cellules T qui induit les tissus propriétés nocives dans les monocytes. Deuxièmement, ces cellules produisent de grandes quantités d'interleukine-1-bêta, une substance qui ouvre la barrière hémato-encéphalique, permettant aux cellules immunitaires de passer plus facilement du sang au cerveau et d'exacerber les symptômes. «Nos recherches suggèrent que les lymphocytes T, en tant qu'initiateurs de maladies, se rendent dans le SNC pour y attirer les monocytes responsables des dommages tissulaires primaires», explique Mildner.
Les autres sous-ensembles de monocytes qui ont été identifiés, spécule-t-il, sont peut-être même impliqués dans des processus de réparation dans lesquels le corps essaie de reconstruire la myéline endommagée. À la lumière des résultats de l'étude, il pense qu'il est également possible que les cellules T et B ne soient même pas directement impliquées dans le décapage de la gaine de myéline, mais seulement indirectement en ce qu'elles incitent les monocytes Cxcl10 + à attaquer la couche protectrice des axones.
De nombreux effets secondaires peuvent être évités
« Si tel est le cas, à l'avenir, la plupart des formes de SEP pourraient être traitées en désactivant spécifiquement les monocytes Cxcl10 + au lieu de cibler les cellules T ou B du système immunitaire », explique Mildner. « Cela protégerait la mémoire immunitaire du corps et empêcherait de nombreux effets secondaires des thérapies actuelles contre la SEP. » Le chercheur et son équipe prévoient ensuite de rechercher si les monocytes Cxcl10 + sont également présents en dehors du SNC. « S'ils existent dans la périphérie du corps, par exemple, dans les ganglions lymphatiques », dit-il, « là, ils seraient plus faciles à cibler avec des produits thérapeutiques que dans le cerveau ».
La source:
Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz
Référence de la revue:
Giladi, A., et al. (2020) Les monocytes Cxcl10 + définissent un sous-ensemble pathogène dans le système nerveux central pendant la neuroinflammation auto-immune. Immunologie de la nature. doi.org/10.1038/s41590-020-0661-1.
