Une étude révèle la cause génétique de la malformation congénitale

Une étude de l'Université de Bonn révèle que les informations génétiques contrôlent le développement des voies urinaires, du rectum et des organes génitaux Les mutations spontanées d'un seul gène sont susceptibles de provoquer de graves troubles du développement des organes excréteurs et des organes génitaux.

C'est ce que montre une étude internationale menée par l'Université de Bonn et publiée dans la revue « Frontiers in Cell and Developmental Biology ».

Les chercheurs doivent également leurs découvertes à un organisme modèle inhabituel: le poisson zèbre. Un nouveau-né sur 10000 naît avec des malformations de la vessie, des intestins ou des organes génitaux.

Ces symptômes font partie du soi-disant complexe d'épispadies d'exstrophie vésicale, en abrégé BEEC. Étant donné que le trouble a tendance à se produire dans les familles, il est supposé avoir une cause génétique. Cependant, jusqu'à présent, il y a eu des désaccords sur le matériel génétique affecté ou s'il y a même plusieurs gènes impliqués.

L'étude récemment publiée met en lumière cette question. Il y a quatre ans, des chercheurs dirigés par le professeur Heiko Reutter de l'Institut de génétique humaine de l'Université de Bonn ont découvert un gène anormal chez les enfants malades.

Le gène porte l'abréviation cryptique SLC20A1. «Nous avons maintenant examiné de plus près sa fonction», explique Magdalena Rieke, qui termine son doctorat sous la direction du professeur Reutter.

Le chercheur a également bénéficié de l'expertise d'un groupe de travail universitaire qui ne traite que marginalement des malformations congénitales: le Prof. Dr. Benjamin Odermatt étudie la cause des maladies neurologiques à la Section de Neuroanatomie. Le poisson zèbre sert d'organisme modèle.

Non seulement parce qu'il peut être facilement conservé dans un habitat approprié et se reproduit rapidement: beaucoup de ses gènes se trouvent également sous une forme très similaire chez l'homme.

Le poisson zèbre comme modèle génétique

Cela inclut également SLC20A1. «Nous avons utilisé une substance active chez les animaux pour empêcher le gène d'être traduit en protéines», explique Rieke. «En conséquence, les larves en croissance ont montré un développement perturbé de leurs organes excréteurs.

Cela indique que SLC20A1 semble vraiment jouer un rôle central dans la formation correcte de ces organes, et ce depuis plusieurs millions d'années. « Les chercheurs ont en outre pu montrer que le gène est également actif dans les embryons humains, en particulier dans structures impliquées dans la formation des organes excréteurs et des organes génitaux.

Chez les patients humains, les chercheurs ont trouvé trois mutations différentes de SLC20A1. Ces anomalies surviennent souvent spontanément.

Par conséquent, même les enfants dont les parents sont en parfaite santé peuvent être affectés. Rieke et ses collègues ont pu démontrer l'effet d'une de ces mutations dans des cultures de cellules humaines: elle interfère avec la dégradation contrôlée des cellules, la «mort cellulaire programmée», étape très importante du remodelage tissulaire.

Au cours du développement embryonnaire, non seulement des masses de nouvelles cellules sont produites, mais certaines sont également délibérément détruites. C'est par exemple ainsi que se crée l'ouverture de l'intestin vers l'extérieur, l'anus. Les chercheurs appellent l'apoptose le processus de mort cellulaire programmée. «Cette association pourrait expliquer pourquoi des mutations dans SLC20A1 peuvent provoquer des troubles du développement aussi graves», spécule Rieke.

Pliage des protéines altéré

SLC20A1 contient les instructions de construction d'une protéine qui se trouve dans la membrane cellulaire, l'enveloppe en forme de graisse qui entoure les cellules. Cette protéine ressemble à un long ver qui a disposé son corps en de nombreuses boucles serrées qui vont à plusieurs reprises de l'extérieur de la membrane vers l'intérieur et l'arrière.

Les modèles informatiques suggèrent qu'au moins une des mutations découvertes empêche un pliage correct. On pense que cela perturbe gravement la fonction des protéines, et donc également l'activation de l'apoptose.

Il n'est pas encore possible de tirer des informations immédiates pour le traitement du BEEC directement à partir des résultats.

Cependant, il est essentiel que nous obtenions une meilleure compréhension du mécanisme de la maladie pour toute prévention ou thérapie possible.. « 

Magdalena Rieke, médecin adjointe, domaine de la médecine pédiatrique et de l'adolescence, Université de Bonn

Outre divers groupes de travail de Bonn et d'Allemagne, des instituts de recherche de Suède, de Grande-Bretagne, d'Italie, d'Inde et des Pays-Bas ont également participé à l'étude. C'est donc aussi un exemple de coopération internationale réussie.