La molécule inflammatoire interleukine-17A (IL-17A) déclenche des cellules immunitaires qui à leur tour réduisent l'activité pro-inflammatoire de l'IL-17A, selon une étude menée par des chercheurs du National Eye Institute (NEI). Dans les modèles de maladies auto-immunes de l'œil et du cerveau, le blocage de l'IL-17A a augmenté la présence d'autres molécules inflammatoires produites par les cellules Th17, des cellules immunitaires qui produisent l'IL-17A et sont impliquées dans la neuroinflammation. Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les traitements ciblant l'IL-17 pour des affections telles que l'uvéite auto-immune et la sclérose en plaques (SEP) ont échoué. Un rapport sur les résultats a été publié dans Immunité. NEI fait partie des National Institutes of Health.
Dans l'uvéite auto-immune, les cellules immunitaires deviennent anormalement activées et commencent à détruire les cellules saines, y compris les photorécepteurs et les neurones sensibles à la lumière. Une cellule immunitaire clé impliquée dans cette réponse est le lymphocyte Th17, qui produit plusieurs molécules pro-inflammatoires appelées cytokines. Une caractéristique des cellules Th17 est la capacité de produire de l'IL-17A, qui attire les cellules immunitaires appelées neutrophiles qui peuvent endommager les tissus. Néanmoins, plusieurs essais cliniques de médicaments qui bloquent l'IL-17A n'ont pas réussi à aider les personnes atteintes d'uvéite auto-immune ou de SEP.
L'IL-17 est la molécule immunitaire inflammatoire prototypique responsable de l'auto-immunité dans la neuro-rétine et le cerveau, mais il y a eu une certaine controverse sur le rôle qu'elle joue. Dans notre modèle d'uvéite auto-immune, nous avons remarqué que sans IL-17, la quantité de lésions tissulaires restait inopinément la même et nous avions des niveaux plus élevés d'autres molécules inflammatoires. «
Rachel Caspi, Ph.D., chef du laboratoire d'immunologie à NEI et auteur principal de l'étude
Caspi et ses collègues ont utilisé des modèles murins pour étudier le fonctionnement de l'IL-17A au cours de la maladie. Les chercheurs ont pu éliminer sélectivement l'IL-17A des cellules Th17 et examiner le comportement des cellules dans des modèles d'uvéite et de SEP. Curieusement, ils ont constaté que ces cellules produisent plus IL-17F, GM-CSF et éventuellement d'autres molécules inflammatoires. Les chercheurs ont conclu que ces cytokines inflammatoires supplémentaires compensaient la perte d'IL-17A en provoquant l'inflammation.
« Comment cela pourrait-il fonctionner? Nous nous sommes demandé », a déclaré Caspi. «Les scientifiques sont comme de petits enfants, lorsqu'ils obtiennent une réponse à une question, il y a immédiatement le niveau suivant de« pourquoi? Nous avons donc commencé à examiner les mécanismes plus profonds qui font fonctionner le tout. «
Habituellement, le signal IL-17A est capté par d'autres cellules – y compris les cellules du tissu rétinien et les neutrophiles – qui portent le récepteur IL-17. Ce récepteur est une cellule protéique de surface cellulaire qui s'adapte à l'IL-17A comme une serrure et une clé. Mais dans ce cas, les chercheurs ont trouvé des copies du récepteur IL-17 à la surface des cellules Th17 qui ont fabriqué l'IL-17A en premier lieu.
« Le processus de liaison des cellules à un signal qu'elles ont elles-mêmes produit – appelé signalisation autocrine – est connu pour se produire dans d'autres types de cellules à l'occasion. Mais il n'a jamais été vu dans les cellules Th17 auparavant », a déclaré Caspi.
Caspi et ses collègues ont découvert que lorsque l'IL-17A se lie à son récepteur sur les cellules Th17, cela déclenche une cascade de signalisation qui augmente la production par les cellules d'une molécule anti-inflammatoire, l'interleukine-24 (IL-24), qui n'était pas connue auparavant. à produire par les cellules Th17. L'IL-24 supprime à son tour le reste du programme inflammatoire des cellules Th17, réduisant la production de cytokines comme l'IL-17F, le GM-CSF et peut-être l'IL-22. Ainsi, sans IL-17A, cette boucle autocrine ne se produit pas, amenant les cellules Th17 à surproduire les autres cytokines inflammatoires et ainsi augmenter l'inflammation.
L'IL-17A a été associée à plusieurs types d'uvéite, une maladie qui cause jusqu'à 15% des cas de cécité aux États-Unis. L'uvéite est généralement traitée avec des stéroïdes, ce qui peut avoir des effets secondaires graves.
« Il y a certaines maladies, comme le psoriasis, pour lesquelles la thérapie anti-IL-17A a connu un succès spectaculaire. Nous nous attendions à ce que cela s'applique également à l'uvéite, mais ce n'est pas le cas », a déclaré Caspi. « Cette étude pourrait expliquer pourquoi les essais cliniques ciblant l'IL-17A pour traiter l'uvéite n'ont pas été couronnés de succès, et suggère qu'une approche combinée impliquant à la fois IL-17A et IL-24 pourrait être plus efficace dans le traitement des troubles auto-immunes du système nerveux. »
La source:
NIH / Institut national de l'œil
Référence du journal:
Chong, W.P., et coll. (2020) La cytokine IL-17A limite la pathogénicité de Th17 via une boucle de rétroaction négative entraînée par l'induction autocrine de l'IL-24. Immunité. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.022.
