Une étude révèle le rôle clé d'une protéine dans la régulation de la croissance du tissu cicatriciel après une crise cardiaque

Revue par Emily Henderson, B.Sc.6 juil.2020

De nouvelles recherches de l'UCLA menées sur des souris pourraient expliquer pourquoi certaines personnes souffrent de cicatrices plus étendues que d'autres après une crise cardiaque. L'étude, publiée dans la revue Cellule, révèle qu'une protéine connue sous le nom de collagène de type 5 joue un rôle essentiel dans la régulation de la taille du tissu cicatriciel dans le cœur.

Une fois formé, le tissu cicatriciel cardiaque reste à vie, réduisant la capacité du cœur à pomper le sang et ajoutant de la tension au muscle cardiaque restant. Les personnes qui développent de plus grandes cicatrices ont un risque plus élevé de problèmes de rythme cardiaque, d'insuffisance cardiaque et de mort cardiaque subite.

Deux personnes atteintes du même degré de crise cardiaque peuvent se retrouver avec différentes quantités de tissu cicatriciel. Étant donné la corrélation claire entre la taille de la cicatrice et les taux de survie, nous avons cherché à comprendre pourquoi certains cœurs se cicatrisent plus que d'autres. Si nous pouvons réduire ces cicatrices, nous pouvons grandement améliorer la survie. « 

Dr Arjun Deb, auteur principal de l'étude et membre du Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA

À la suite d'une crise cardiaque, les cellules du tissu conjonctif appelées fibroblastes sécrètent une variété de protéines qui se combinent pour former du tissu cicatriciel. La grande majorité de ces protéines sont des collagènes, dont il existe 26 types, fonctionnant tous comme une sorte de colle qui maintient le corps ensemble.

Les collagènes de type 1 et 3 sont abondants dans le cœur non blessé et constituent également environ 97% du tissu cicatriciel. Fait intéressant, l'équipe de Deb a observé que plusieurs collagènes non trouvés dans le cœur non blessé étaient abondants dans le tissu cicatriciel. Parmi ce groupe, le collagène de type 5 se démarque.

Pour déterminer le rôle de ce collagène dans les cicatrices, les chercheurs ont génétiquement conçu un modèle de souris incapable de produire du collagène de type 5 dans le tissu cicatriciel à la suite d'une lésion cardiaque. Les résultats étaient surprenants.

« Normalement, si vous supprimez un collagène, vous vous attendez à ce que la taille du tissu cicatriciel diminue parce que le collagène forme du tissu cicatriciel. Nous avons constaté, paradoxalement, que la taille de la cicatrice a en fait augmenté de 50% », a déclaré Deb, qui est professeur de médecine au division de cardiologie à l'École de médecine David Geffen de l'UCLA et directeur du thème de recherche en médecine cardiovasculaire de l'école.

En creusant plus profondément, Deb et ses collaborateurs de la Geffen School of Medicine, du California NanoSystems Institute de l'UCLA et de la Division des sciences de la vie de l'UCLA ont découvert que le collagène de type 5 régulait la rigidité du tissu cicatriciel. Sans elle, le tissu cicatriciel était moins rigide et donc susceptible de se dilater sous la force du sang dans le cœur.

« Le tissu cicatriciel sans collagène de type 5 est conforme au caoutchouc », a déclaré Deb. « Ainsi, lorsque le cœur se remplit de sang, le tissu cicatriciel se dilate de la même manière qu'un ballon en caoutchouc se dilate lorsqu'il est rempli d'air. »

Cette expansion, a observé l'équipe, n'était qu'un début. Les fibroblastes sécrétant des protéines sont alertés de l'expansion de la cicatrice par leurs intégrines, des récepteurs trouvés dans la membrane cellulaire qui détectent les changements dans l'environnement et envoient des signaux vers l'intérieur pour ajuster le comportement de la cellule en réponse à ces changements. Les fibroblastes sécrètent par conséquent plus de protéines dans le but de renforcer la cicatrice et de stopper l'expansion. Mais sans collagène de type 5, a noté Deb, le cycle d'expansion et de croissance des cicatrices continue simplement.

Pour arrêter le cycle, Deb a testé un médicament appelé Cilengitide qui perturbe la signalisation de l'intégrine. Développé comme traitement contre le cancer, le médicament s'est révélé sûr pour une utilisation chez l'homme lors d'un essai clinique de phase 3. L'équipe a constaté que le traitement des souris déficientes en collagène de type 5 avec du Cilengitide a interrompu ce cycle de rétroaction et réduit la taille des cicatrices.

Des différences d'expression subtiles dans le collagène de type 5 pourraient expliquer pourquoi certains survivants d'une crise cardiaque forment des cicatrices plus grandes que d'autres, a déclaré Deb, qui est également professeur de biologie moléculaire, cellulaire et du développement.

Il travaille actuellement à développer un test qui identifierait les personnes dont le corps produit moins de collagène de type 5. Il est possible qu'un tel test puisse un jour être utilisé dans une approche de médecine de précision destinée aux personnes susceptibles d'être sujettes à des cicatrices accrues de crises cardiaques et pouvant bénéficier de médicaments tels que le cilengitide.

L'équipe de Deb collabore également avec des médecins et des scientifiques de la division de dermatologie de la Geffen School of Medicine pour poursuivre une application clinique immédiate potentielle pour les personnes atteintes du syndrome d'Ehlers-Danlos, un trouble du tissu conjonctif caractérisé par des cicatrices excessives, même de blessures mineures, en raison de aux mutations du gène qui produit le collagène de type 5.

L'utilisation de Cilengitide n'a pas été testée chez l'homme comme traitement des cicatrices excessives et n'a pas été approuvée par la Food and Drug Administration comme étant sûre et efficace pour cette utilisation. La méthode nouvellement identifiée pour le traitement de la cicatrisation des plaies dérégulées fait l'objet d'une demande de brevet déposée par le UCLA Technology Development Group au nom des régents de l'Université de Californie.