La maladie de Huntington (HD) est une maladie cérébrale héréditaire causée par une mutation du gène huntingtin. La MH est une maladie neurodégénérative incurable qui, après le début de la maladie vers l’âge de 40 ans, provoque des changements de personnalité et des symptômes de démence ainsi que des mouvements convulsifs incontrôlables, conduisant finalement à la mort. On sait que ces symptômes de la MH sont causés par la destruction des cellules cérébrales dans le striatum en raison de problèmes survenant dans les synapses qui sont essentielles au fonctionnement du cerveau au cours de la progression de la maladie. Cependant, le mécanisme spécifique derrière le dysfonctionnement cérébral au cours de la progression de la MH n’a pas été entièrement élucidé.
L’équipe de recherche dirigée par le Dr Jihye Seong et le Dr Hoon Ryu, chercheurs principaux à l’Institut des sciences du cerveau (BSI) de l’Institut coréen des sciences et technologies (KIST, président Seokjin Yoon), aurait trouvé une activité considérablement réduite de les protéines d’adhérence kinase (FAK) qui jouent un rôle important dans la motilité des neurites et la formation appropriée des synapses dans les tissus cérébraux des patients atteints de MH.
Les protéines FAK activées jouent un rôle important dans la fonction cérébrale car elles sont essentielles à la motilité des neurites et à la formation appropriée des synapses. L’équipe de recherche du KIST a identifié une réduction significative de l’activité FAK dans les cellules MH et les modèles murins, ainsi que dans les tissus cérébraux des patients MH. Ces résultats ont également été vérifiés par des mesures précises de l’activité FAK dans les cellules vivantes à l’aide d’un biocapteur basé sur le transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET).
Le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2), un phospholipide présent dans la membrane cellulaire, est essentiel à l’activation des protéines FAK. En utilisant la microscopie à illumination structurée à super-résolution, l’équipe de recherche a découvert que le PIP2 dans les cellules HD était exceptionnellement fortement lié à la protéine huntingtine mutante, inhibant la bonne distribution du PIP2 dans toute la membrane cellulaire. Cette distribution anormale de PIP2 inhibe l’activation de FAK, qui entrave le bon fonctionnement synaptique, provoquant un dysfonctionnement cérébral dans les premiers stades de la MH.
Les mécanismes pathologiques du dysfonctionnement synaptique chez les patients atteints de la maladie de Huntington révélés par cette étude pourraient être utilisés comme cible thérapeutique pour le traitement du dysfonctionnement cérébral. »
Dr Jihye Seong, Brain Science Institute (BSI), Korea Institute of Science and Technology
Le Dr Ryu a déclaré : « Parce que les résultats de cette étude montrent les mécanismes pathologiques trouvés dans les tissus cérébraux réels des patients atteints de MH, je pense qu’elle a une plus grande importance en suggérant une nouvelle cible thérapeutique pour les maladies cérébrales dégénératives humaines. »
