Les coronavirus tels que le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le SRAS-CoV-2 sont des virus à ARN à sens positif enveloppés qui constituent une énorme menace pour la santé publique dans le monde. Ils peuvent être transmis des animaux aux humains et peuvent causer de nombreuses maladies allant du simple rhume aux maladies respiratoires graves.
Sommaire
Similitudes structurelles entre les protéines virales du SARS-CoV et du SARS-CoV-2
Les virus SARS-CoV et SARS-CoV-2 ont quatre protéines structurelles principales : les protéines de pointe (S), de nucléocapside (N), d’enveloppe (E) et de membrane (M). Les structures de microscopie cryoélectronique (cryo-EM) de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 montrent qu’elle partage l’architecture avec la protéine de pointe du SRAS-CoV, et la séquence du SRAS-CoV-2 S est à environ 77% la même que celle du SRAS- CoV S. Les deux protéines de pointe reconnaissent et se lient à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) dans les cellules hôtes afin d’entrer dans l’hôte et de les infecter.
Malgré les similitudes, la toxicité et la transmissibilité du SARS-CoV et du SARS-CoV-2 sont significativement différentes. Compte tenu de l’urgence sanitaire mondiale causée par la pandémie de COVID-19, il est urgent de clarifier la fonction des enveloppes des coronavirus et d’analyser pourquoi elles ont des capacités de transmission différentes.
Combinaison de données cryo-EM et de prédiction de structure pour créer des modèles à gros grains des enveloppes SARS-CoV et SARS-CoV-2
De nouvelles structures de protéines du SRAS-CoV-2 sont obtenues à intervalles réguliers à l’aide de cryo-EM. Des approches informatiques sont également utilisées pour la prédiction structurelle des amarrages moléculaires de diverses molécules sur les protéines virales et les calculs d’énergie libre du processus de liaison pointe-ACE2. Cependant, les processus spatio-temporels à plus grande échelle, y compris l’architecture virale, la fusion, le bourgeonnement et l’assemblage de virions, ne sont toujours pas entièrement compris et constituent un défi pour les techniques expérimentales et les simulations de dynamique moléculaire.
Des chercheurs de Chine et du Canada ont récemment combiné des données structurelles obtenues à partir de cryo-EM et de prédiction de structure et ont construit des modèles à grains grossiers Martini ascendants d’enveloppes intactes de SARS-CoV et SARS-CoV-2. Ils ont effectué des simulations de dynamique moléculaire en microsecondes qui ont exploré la dynamique et l’organisation supramoléculaire des enveloppes virales. Cette étude est disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Les résultats montrent des différences marquées dans la flexibilité et les modèles d’interaction des protéines de pointe des enveloppes SARS-CoV et SARS-CoV-2
Les résultats ont montré que les enveloppes SARS-CoV et SARS-CoV-2 ont une morphologie sphérique, les protéines structurelles formant de multiples îlots en forme de corde dans la membrane et des grappes entre les têtes de protéines de pointe.
« Des expériences précédentes ont confirmé que le nanocluster est nécessaire pour une liaison et une internalisation efficaces des agents pathogènes. »
Les principales différences entre les enveloppes du SARS-CoV et du SARS-CoV-2 sont la flexibilité des protéines de pointe et les modèles d’interaction entre les protéines de pointe. Les chercheurs pensent que les modèles utilisés dans cette étude offrent des informations structurelles et dynamiques sur les enveloppes du coronavirus du SRAS et pourraient aider à d’autres investigations.
Modèles Martini CG d’enveloppes virales. (A) Les structures de S (en rouge), M (en jaune) et E (en bleu) avec les lignes pointillées indiquant la position des bicouches lipidiques. (B) La vésicule équilibrée avec la composition lipidique selon celle du réticulum endoplasmique (RE). La bicouche lipidique est asymétrique, les compositions des feuillets interne et externe sont différentes. Les types de lipides considérés ici sont la phosphatidylcholine (PC), la phosphatidyléthanolamine (PE), la phosphatidylsérine (PS), la lyso-PC (LPC), la sphingomyéline (SM), le phosphatidylinositol (PI) et le cholestérol (Chol). (C) Plusieurs copies de protéines (E × 15 en bleu, S × 30 en rouge et M × 45 en jaune) ont été insérées dans la vésicule équilibrée, constituant le modèle CG initial des enveloppes virales. (D)-(E) Les modèles équilibrés après simulations MD à la microseconde du SARS-CoV-2-md1 et du SARS-CoV-md3, illustrés par la vue latérale et la coupe transversale. (F)-(G) Cartes de projection Mollweide des membranes d’enveloppe du SARS-CoV-2-md1 et du SARS-CoV-md3, illustrées à l’aide des distances entre les têtes lipidiques et le centre de masse de la vésicule.
Les découvertes structurelles offertes par ces modèles facilitent une meilleure compréhension des enveloppes virales
Selon les auteurs, leurs modèles Martini CG illustrent la complexité expérimentale et l’échelle des enveloppes SARS-CoV et SARS-CoV-2 au niveau atomistique. Les protéines structurelles de ces virus ne sont pas uniformément réparties dans les enveloppes virales. La plupart des protéines de pointe forment des oligomères avec des interactions étendues entre leurs têtes, tandis que les domaines transmembranaires des protéines se regroupent en îlots en forme de chaîne, médiés par des lipides chargés négativement.
« Les modèles d’interaction et la flexibilité des tiges S montrent des accords avec les observations expérimentales et les simulations tout-atome, indiquant la fiabilité des détails structurels et dynamiques obtenus à partir de nos simulations. »
Les simulations utilisées dans cette étude ont révélé que la différence critique entre les enveloppes SARS-CoV et SARS-CoV-2 réside dans les modèles d’interaction SS et les flexibilités intrinsèques des protéines de pointe. Les SARS-CoV-2 S sont plus enclins à interagir les uns avec les autres et ont une plus grande flexibilité inhérente pour reconnaître et se lier aux récepteurs ACE2 par rapport aux protéines de pointe du SARS-CoV. Ce sont peut-être deux des principales raisons pour lesquelles le SARS-CoV-2 est plus infectieux que le SARS-CoV. Les détails structurels et dynamiques fournis par ces modèles offrent une meilleure compréhension des enveloppes virales et peuvent aider au développement de médicaments à l’avenir.
« Dans les simulations, nous sommes en mesure d’observer la formation d’amas S et d’îlots supramoléculaires par les domaines transmembranaires de différentes protéines et lipides dans la membrane d’enveloppe. »
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
