Une équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine a découvert un mécanisme par lequel le facteur de transcription KLF4 peut aider à organiser la chromatine, influençant ainsi l’expression des gènes.
L’étude, publiée dans la revue Communication Nature, révèle que la liaison de KLF4 peut provoquer la condensation de l’ADN en une phase liquide séparée dans un processus appelé condensation biomoléculaire, qui recrute d’autres facteurs qui influencent l’expression des gènes.
« Les cellules régulent l’expression de leurs gènes avec des protéines appelées facteurs de transcription », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Josephine C. Ferreon, professeur adjoint de pharmacologie et de biologie chimique et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor. « Dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur le facteur de transcription maître KLF4, qui est connu pour médier sélectivement l’expression des gènes et la reprogrammation qui détermine le destin cellulaire. »
L’information génétique d’une cellule est contenue dans la chromatine, une structure complexe, compacte et dense composée d’ADN et de protéines. L’expression d’un gène particulier nécessite que la machinerie moléculaire d’expression génique ait accès à cette portion d’ADN. Des facteurs de transcription tels que KLF4 sont impliqués dans la réorganisation de la chromatine pour fournir un accès et faciliter la transcription des gènes, mais on ne sait pas comment cela est accompli.
En menant des expériences avec des cellules cultivées en laboratoire, les chercheurs ont découvert que KLF4 forme des gouttelettes dans le noyau cellulaire qui recrutent d’autres facteurs de transcription.
Imaginez que vous mélangez de l’huile et de l’eau, comment elles forment des couches séparées ou deux phases liquides. Lorsque KLF4 interagit avec des régions spécifiques de la chromatine, il forme un condensat – une phase liquide séparée – qui recrute préférentiellement d’autres molécules qui aident à ouvrir la chromatine et à médier la transcription des gènes. »
Dr Josephine C. Ferreon, professeure adjointe de pharmacologie et de biologie chimique, Baylor College of Medicine
D’autres facteurs de transcription participent à la condensation biomoléculaire à travers des régions protéiques non structurées, mais les chercheurs ont montré que des gouttelettes de KLF4 se forment dans les cellules même si ses régions non structurées ne sont pas présentes. Au lieu de cela, la formation de gouttelettes KLF4 dépend de régions appelées doigts de zinc, qui sont connues pour se lier à l’ADN. Des expériences de fluorescence à molécule unique montrent que les trois doigts de zinc KLF4, qui se lient généralement à la suite à un ADN, peuvent « établir un pont » entre deux molécules d’ADN.
« Ce type de condensation biomoléculaire impliquant des doigts de zinc et de l’ADN n’a jamais été vu auparavant », a déclaré Ferreon.
« La formation de ce condensat biomoléculaire est fortement améliorée par une modification de l’ADN appelée méthylation CpG, un changement qui influence l’expression des gènes », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Kevin MacKenzie, professeur agrégé de pathologie et d’immunologie et de pharmacologie et biologie chimique à Baylor. « Nos résultats suggèrent que la séquence locale de l’ADN et son état de méthylation CpG permettent à KLF4 de conduire l’ADN dans une phase séparée, ce qui aide à organiser la chromatine en trois dimensions. »
« Des centaines de facteurs de transcription humains contiennent des doigts de zinc en tandem comme ceux de KLF4, de sorte que cette classe de protéines à évolution rapide peut être impliquée dans l’organisation de la chromatine par le biais d’interactions « de pontage » similaires », a déclaré MacKenzie.
