Une étude récente publiée dans la revue Neurosciences naturelles a révélé que le Plexin-B1, codé par PLXNB1régule l'activation des réseaux gliaux péri-plaque dans la maladie d'Alzheimer (MA).
La MA constitue un défi médical important, car aucun traitement efficace n’est disponible. Bien que les plaques amyloïdes soient une caractéristique de la pathologie de la MA, les facteurs à l’origine du dépôt, de la clairance et du compactage de la bêta-amyloïde (Aβ) sont mal compris. Des études récentes ont mis en lumière l’engloutissement microglial et le traitement de l’Aβ.
Étude : La régulation de la distance cellulaire dans les réseaux gliaux péri-plaque par le Plexine-B1 affecte l'activation gliale et le compactage amyloïde dans la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image : Juan Gaertner/Shutterstock
L'activité phagocytaire microgliale favorise le compactage de la plaque, limitant ainsi l'exposition des neurones sains à la plaque. De plus, la couverture microgliale des plaques sert de barrière limitant l’exposition des neurites aux points chauds protofibrillaires Aβ neurotoxiques. Les plaques amyloïdes sont également entourées d'astrocytes réactifs. En tant que tels, les microglies et les astrocytes réactifs interagissent étroitement avec Aβ et entre eux, formant des réseaux gliaux péri-plaque.
Le plexine-B1 est un récepteur de guidage axonal ; les plexines et leurs ligands apparentés assurent la médiation de la communication cellule-cellule au cours du développement, du cancer et de la physiologie adulte. Auparavant, les auteurs avaient identifié le plexine-B1 comme un gène central dans un sous-réseau sous-jacent à la MA à apparition tardive. En outre, d’autres études ont indépendamment impliqué la plexine-B1 dans la physiopathologie de la MA ; mais fonctionnel in vivo les données manquent.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’importance fonctionnelle du plexine-B1 dans la MA. Ils ont exploré une base de données sur l'expression génique et ont découvert que la plexine-B1 était principalement exprimée dans les astrocytes du système nerveux central (SNC) humain et murin. ARNscope sur place L'hybridation et l'immunofluorescence ont été réalisées sur des coupes de cerveau d'un modèle murin amyloïdogène de MA âgé de six mois (APPLICATION/PS1 souris).
Une forte densité de Plxnb1 L'ARNm a été observé dans la protéine acide fibrillaire gliale péri-plaque (GFAP+) astrocytes réactifs. Les microglies activées autour de la plaque étaient rares Plxnb1 ARNm. De plus, l'expression de la plexine-B1 a été évaluée à l'aide d'un Plxnb1 allèle knock-out (PB1-KO) contenant une cassette LacZ avant Plxnb1Le promoteur et les exons initiaux.
L'allèle PB1-KO a été introduit dans APPLICATION/PS1 souris. Coloration LacZ/X-Gal chez un enfant de six mois Plxnb1+/- les souris ont démontré des signaux X-gal distincts à proximité des plaques. Cela a confirmé la régulation positive du plexine-B1 dans les zones péri-plaque. En outre, l’analyse immunohistochimique d’échantillons de MA humaine a montré des signaux élevés de plexine-B1 autour des plaques amyloïdes.
Ensuite, la cytoarchitecture des réseaux gliaux péri-plaque a été comparée entre APPLICATION/PS1 souris avec et sans Plxnb1. La suppression du plexine-B1 a conduit à une empreinte beaucoup plus petite des réseaux gliaux péri-plaque. En outre, la distance cellule-cellule des astrocytes liés à la plaque a été réduite chez les souris sans Plxnb1. L'ablation au plexine-B1 a abouti à des réseaux gliaux plus petits et plus compacts avec une couverture de plaque accrue.
De plus, la suppression de la plexine-B1 a réduit le nombre de microglies péri-plaque et l'espacement des microglies liées à la plaque. Ensuite, le séquençage en masse de l’ARN du cortex préfrontal de souris avec et sans plexine-B1 a été réalisé. Cela a révélé plus de 2 700 gènes à expression différentielle (DEG). Les analyses de voies ont indiqué que les DEG régulés positivement chez les souris sans plexine-B1 étaient enrichis en termes d'ontologie génétique associés à la fonction synaptique et au développement du système nerveux.
À l’inverse, les gènes régulés négativement étaient liés à l’inflammation et aux lésions tissulaires, à la détection de stimulus mécaniques et à l’activité de la protéine désacétylase. Dans l’ensemble, l’ablation par la plexine-B1 a eu un effet protecteur, a augmenté la fonction synaptique/neuronale et a atténué la neuroinflammation et la mort cellulaire. Ensuite, le séquençage de l’ARN unicellulaire a été réalisé.
Parmi les 10 groupes distincts définis par l'expression de gènes marqueurs, les microglies formaient le plus grand groupe, suivi des cellules endothéliales et des astrocytes. Les astrocytes formaient neuf sous-groupes distincts sur le plan transcriptionnel (sc-0 – sc-8). Les astrocytes Sc-8 ont été enrichis pour les signatures génétiques des astrocytes associés à la maladie (DAA) observés dans un modèle de souris AD.
Le groupe de microglies formait 11 sous-groupes, le sous-groupe sc-9 étant étroitement associé aux microglies associées à la maladie (DAM) dans le modèle murin AD. De plus, la suppression de la plexine-B1 a augmenté la communication de signalisation des astrocytes vers les microglies, mettant en vedette la chimioattraction, le métabolisme lipidique et la neuroprotection. En outre, la communication entre les microglies et les astrocytes était affectée par la suppression du plexine B1, même si elle était encore une fois principalement améliorée.
L’examen histologique des plaques amyloïdes a montré une diminution significative de la charge de plaque chez les souris PB1-KO présentant des tailles de plaque beaucoup plus petites. Enfin, des tests comportementaux Barnes Maze ont été réalisés pour comparer les performances de mémoire de APPLICATION/PS1 souris avec et sans PB1-KO. Ils ont observé une amélioration significative des performances de la mémoire de travail chez les souris PB1-KO lors d’essais de formation à l’acquisition. En revanche, le rappel de la mémoire était similaire dans les essais par sonde entre souris avec et sans PB1-KO.
Conclusions
L'étude a illustré la régulation positive de la plexine-B1 dans les astrocytes des réseaux gliaux péri-plaque et son implication dans la mobilisation des cellules gliales et la distance cellule-cellule autour des plaques. En l'absence de plexine-B1, la distance cellule-cellule était réduite dans les réseaux péri-plaque et la couverture de plaque par les processus gliaux était améliorée. De plus, la suppression de la plexine-B1 a induit des changements transcriptionnels associés à une activation améliorée des DAM et des DAA et à une communication de signalisation améliorée. Collectivement, les résultats suggèrent l’inhibition de la plexine-B1 comme stratégie thérapeutique alternative dans la MA.
