Les chercheurs ont découvert une petite molécule qui inhibe différentes protéines virales et réduit considérablement l’infection dans les cellules. Combiné avec l’antiviral remdesivir, sa puissance augmente considérablement, ce qui suggère qu’il pourrait être un candidat antiviral potentiel pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), à l’origine de la pandémie COVID-19, est un virus à ARN simple brin. Le virus se lie à l’enzyme de conversion de l’angiotensine hôte 2 (ACE2) et pénètre dans la cellule hôte à l’aide d’autres facteurs médiateurs, où la protéine de pointe du virus est clivée et le génome viral est libéré dans la cellule hôte.
Au cours de la réplication virale dans la cellule hôte, différentes protéines virales suppriment la réponse de l’hôte médiée par l’interféron et activent la libération de cytokines pro-inflammatoires. Dans la phase initiale de l’infection, des symptômes tels que fièvre, maux de gorge et toux apparaissent. Chez certains patients, en particulier ceux atteints d’autres maladies, la maladie évolue vers une phase sévère avec un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une défaillance multiviscérale.
Bien que plusieurs vaccins aient maintenant été approuvés dans différentes parties du monde, il faudra plusieurs mois pour vacciner une grande majorité de la population. En outre, l’innocuité et l’efficacité à long terme du vaccin ne sont pas encore connues, de même que leur utilisation chez les enfants et les femmes enceintes. Ainsi, d’autres traitements thérapeutiques sont également nécessaires pour lutter contre le virus.
Actuellement, le seul antiviral approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du COVID-19 aux États-Unis est le remdesivir. Une étude récente a montré que la bromodomaine et les protéines de domaine extra-terminal (BET) BRD2 / BRD4 interagissent avec la protéine d’enveloppe SARS-CoV-2. Il a également été démontré que l’inhibition de BRD2 diminue l’expression d’ACE2.
Une petite molécule inhibe le SRAS-CoV-2
Les chercheurs rapportent dans un article publié sur le bioRxiv * serveur de préimpression que la petite molécule SF2523, qu’ils ont précédemment développée et connue pour inhiber les protéines BET BRD2 / BRD4 et mTOR, inhibe le SARS-CoV-2 in vitro. BRD2 / BRD4 joue un rôle dans la régulation du cycle cellulaire et l’inflammation, et BRD4 aide à la sécrétion d’interleukines qui conduisent à une maladie pulmonaire obstructive chronique. Ainsi, les inhibiteurs de BET peuvent aider à traiter les patients COVID-19.
Les chercheurs ont testé l’effet antiviral du SF2523 et du remdesivir contre le SRAS-CoV-2 sur Vero et les cellules UNCN1T de la lignée cellulaire épithéliale bronchique humaine. Les cellules Vero ont été modifiées pour être très sensibles à l’infection virale. Les cellules UNCN1T sont un bon in vitro modèle, qui peut représenter ce qui se passe dans le corps.
Le SF2523 et le remdesivir ont montré une diminution significative de la charge virale dans les cellules 24 heures après l’infection par le SRAS-CoV-2. La quantité de SF2523 nécessaire pour inhiber 50% de l’infection était de 1,5 mm, comparable à celle du remdesivir (1,1 mm).
Une analyse plus poussée a révélé qu’une combinaison des deux produisait une inhibition virale plus puissante. La dose requise pour réduire l’infection virale dans la lignée de cellules épithéliales bronchiques humaines de la même quantité que lorsqu’elle était utilisée individuellement a diminué de 25 fois pour le SF2523 et de 4 fois pour le remdesivir lorsque les deux étaient combinés. La réduction de la dose de remdesivir peut également réduire les effets indésirables précédemment observés.
En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), ils ont constaté que le remdesivir ne modifiait pas la puissance du SF2523 et qu’il n’interférait pas avec sa liaison à BRD4. Le remdesivir ne s’est pas lié à BRD4, mais SF2523 se lie à la bromodomaine 1 (BD2) et BD2 et non au domaine extra-terminal (ET) de BRD4. Cela suggère qu’ils ciblent des voies moléculaires distinctes.
Liaison prévue (amarrage) de SF2523 dans le domaine catalytique PI3K-a (panneau supérieur) et liaison observée dans la structure cristalline de SF2523 lié au site de liaison de l’acétyl lysine BRD4-BD1 (résolution de 1,8 angströms) (panneau inférieur). Puissance in vitro (enzymatique) du SF2523 contre des cibles.
Un candidat antiviral potentiel
Le SF2523 est le seul inhibiteur connu de PI3K-α / mTOR et de BRD4 et est en phase de développement clinique, ce qui en fait un bon candidat pour le développement d’un traitement contre le COVID-19. En outre, la molécule résulte d’une vaste conception moléculaire informatisée conçue pour inhiber ensemble deux ou trois cibles, telles que BRD4, PI3K et mTOR.
La molécule a été conçue pour tirer parti de l’interaction des liaisons hydrogène de PI3K-α avec le groupe NH de Val851. Pour BRD4, la molécule utilisait des acides aminés, la séquence obtenue à partir d’un inhibiteur de BRD4 à petite molécule JQ1.
Des études antérieures sur la grippe ont montré qu’une combinaison de médicaments est plus efficace qu’un seul médicament. Dans COVID-19, comme la grippe, les charges virales culminent avec l’apparition des symptômes, donc une combinaison de ces thérapies peut mieux fonctionner.
Sur la base de ces résultats prometteurs, les auteurs prévoient d’étudier l’efficacité de la combinaison de médicaments dans des modèles animaux de COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
