Des chercheurs du Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), du St. Jude Children's Research Hospital (St. Jude) et du Children's Oncology Group (COG) ont annoncé aujourd'hui un changement de paradigme important dans la compréhension de la leucémie aiguë lymphoblastique de lignée T (LAL-T), une forme de cancer agressive et à haut risque, vers une forme fréquemment provoquée par des modifications génétiques dans des parties non codantes de notre ADN. L'étude collaborative, soutenue par le programme de recherche pédiatrique Gabriella Miller Kids First (Kids First) et le fonds commun des National Institutes of Health (NIH), a été publiée aujourd'hui dans la revue Nature.
De nombreux enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de LAL-T répondent généralement bien au traitement initial. Cependant, les patients qui rechutent ou qui présentent une maladie résistante au traitement sont souvent confrontés à un pronostic sombre. Étant donné la nature agressive et la progression rapide de la maladie, ainsi que la compréhension limitée des bases génétiques de la LAL-T, les chercheurs ont estimé qu'il était urgent de trouver de nouvelles approches efficaces en matière de diagnostic et de traitement.
Cette étude est la première à dépasser les barrières précédentes et à dresser un profil complet du génome entier, révélant des informations cruciales sur plus de 1 300 enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de LAL-T. Ces résultats constituent une avancée clinique significative, car l'objectif du traitement de la LAL-T est de prévenir les rechutes, ce qui nécessite d'identifier les patients les plus à risque. Ces données permettent désormais de stratifier les risques chez les patients atteints de leucémie à cellules T, en identifiant ceux qui présentent un risque élevé de rechute afin que nous puissions les traiter avec des médicaments plus récents ou alternatifs.
David T. Teachey, MD, médecin traitant, directeur de la recherche clinique au Centre de recherche sur le cancer infantile du CHOP et président du comité de la leucémie lymphoblastique aiguë du COG
Les études antérieures n'ont pas permis d'identifier des changements génétiques importants dans la LAL-T, car elles se sont concentrées sur le génome codant, la partie de l'ADN qui code les protéines, les éléments constitutifs des cellules. Cependant, seulement 1 % de l'ADN est codant, tandis que les 99 % restants sont qualifiés de non codants.
Autrefois considérée comme inutile, la région non codante joue désormais un rôle clé dans la régulation des processus biologiques. Elle indique à la cellule quand produire certaines protéines, comme un garde-barrière qui aide les gens à traverser la rue en toute sécurité.
Dans ce cas, les chercheurs ont étudié plus de 1 300 patients traités dans le cadre de l'essai clinique COG AALL0434 et ont séquencé les génomes tumoraux et non tumoraux de chaque patient. Alors que les chercheurs soupçonnaient auparavant que l'ADN non codant dans la LAL-T jouait un rôle important, les résultats de cette étude sont les premiers à établir ce fait à grande échelle.
L’étude a révélé qu’environ 60 % des modifications génétiques à l’origine des cellules cancéreuses de la LAL-T sont des modifications non codantes. Cela modifie fondamentalement la façon dont les chercheurs envisagent la LAL-T, offrant une meilleure compréhension de la biologie de la maladie. Cela conduit à des traitements innovants, notamment de nouvelles immunothérapies développées au CHOP et à St. Jude.
Traditionnellement, les patients atteints de LAL-T sont classés par risque en fonction de leur réponse au traitement et de leur immunophénotype, qui permet d'établir le profil des protéines de surface cellulaire dans le cadre du bilan diagnostique. Bien que l'expression des protéines de surface cellulaire aide à définir les sous-types de LAL-T, elle ne s'est pas avérée efficace pour identifier systématiquement les patients ayant un bon pronostic. Les nouvelles données complètes ont révélé pourquoi, suggérant fortement qu'une approche génomique devrait remplacer la classification immunophénotypique actuelle. En conséquence, les chercheurs ont développé des modèles qui intègrent la génétique et la réponse au traitement pour stratifier avec précision le risque des patients atteints de LAL-T et sont actuellement en train de valider les résultats à l'aide d'échantillons de patients du prochain essai COG sur la LAL-T.
« Il est frappant de constater à quel point ces changements non codants étaient nombreux et combien d'entre eux étaient des événements de perturbation d'un activateur, qu'il s'agisse du détournement ou de la cooptation d'un activateur existant, ou de changements générant un nouvel activateur », a déclaré Charles Mullighan, MBBS, MD, St. Jude Children's Research Hospital, directeur adjoint du Comprehensive Cancer Center et membre du département de pathologie. « Nous disposons désormais d'un cadre beaucoup plus solide pour rapporter ces altérations au laboratoire et dire que nous disposons de meilleures informations pour construire les bons modèles afin de comprendre la biologie, puis de tester la thérapie. Nous avons des informations très claires sur le type d'altérations sur lesquelles les gens doivent se concentrer pour créer un test de diagnostic. »
Les chercheurs ont pu classer la LAL-T en 15 sous-types avec une expression génétique et des facteurs génomiques distincts, y compris des sous-types jusqu'alors non définis. Ils ont affiné la classification des sous-types connus et ont montré que les lésions motrices, d'autres changements génétiques et le type de cellule d'origine fonctionnent ensemble pour définir le sous-type génomique et les caractéristiques cliniques et biologiques d'une maladie. Ils ont également observé un lien significatif entre le type d'altérations génétiques et les résultats de la LAL-T. Cette nouvelle observation montre que ce n'est pas seulement le gène altéré dans les cellules cancéreuses, mais aussi la manière dont il est altéré, qui aide à définir le pronostic et les chances de guérison.
« Les recherches futures doivent continuer à déterminer des applications plus larges pour cette approche », a déclaré Teachey. « Ces résultats offrent une feuille de route solide pour améliorer les résultats des patients et guérir davantage d'enfants et d'adultes atteints de LAL-T. »
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l'étude sont Brent Wood, de l'hôpital pour enfants de Los Angeles ; Jason Xu, Jonathan Sussman et David Frank, de l'université de Pennsylvanie ; Changya Che, Haley Newman, Elizabeth Li, Lahari Uppuluri, Rawan Shraim, Alexander Li, Kathrin Bernt, Tiffaney Vincent, Stephen Hunger, Kai Tan et Caroline Diorio, de l'hôpital pour enfants de Philadelphie ; Soheil Meshinchi et Rhonda Ries, du Fred Hutchinson Cancer Research Center ; Stuart Winter, de l'institut de recherche pour enfants du Minnesota ; Kimberley Dunsmore, de l'hôpital pour enfants de l'université de Virginie ; William Carroll et Elizabeth Raetz, de l'université de New York Langone Health ; Nilsa Ramirez, de l'hôpital pour enfants Nationwide ; Mignon Loh, de l'hôpital pour enfants de Seattle ; Français Petri Pölönen, Danika Di Giacomo, Anna Seffernick, Abdelrahman Elsayed, Shunsuke Kimura, Francesca Benini, Lindsey Montefiori, Zhongshan Cheng, Jason Myers, Ilaria Iacobucci, Dale Hedges, Yawei Hui, Caroline Diorio, Yiping Fan, Yunchao Chang, Meenakshi Devidas, Hiroto Inaba, Aaron Philips, Richard Kriwacki, Jun Yang, Evadnie Rampersaud, Ti-Cheng Chang, Gang Wu et Stanley Pounds de St. Jude.
En plus du programme de recherche pédiatrique Gabriella Miller Kids First (X01HD100702) et du fonds commun des National Institutes of Health (NIH), ce travail a été soutenu par des subventions du National Cancer Institute (R03CA256550, R01CA193776, U10CA180886, R01CA264837, U10CA18099, U24CA114766, U24CA196173, R01GM115634, 1U54CA243124-0, P30CA021765, R35CA197695, U54CA243124, T32CA236748, 5F32CA254140 et P30CA021765), de la Alex's Lemonade Stand Foundation, de la Leukemia and Lymphoma Society, de Hyundai Hope de Wheels, du St. Jude Chromatin Collaborative, du St. Jude Children's Research Hospital Hematological Malignancies Program Garwood Fellowship et de l'ALSAC, l'organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
