Dans une étude récente publiée dans l'International Journal of Molecular Sciences, un groupe de chercheurs a évalué systématiquement le chevauchement génétique entre la maladie d'Alzheimer (MA) (une maladie neurodégénérative provoquant une perte de mémoire et un déclin cognitif), les profils lipidiques et les caractéristiques de la maladie coronarienne (MC) en utilisant des données génétiques à grande échelle et des méthodes analytiques robustes.
Étude: Étude du chevauchement génétique entre la maladie d'Alzheimer, les lipides et la maladie coronarienne : une analyse croisée des caractères à grande échelle à l'échelle du génomeCrédit photo : angellodeco/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative majeure, dont le nombre de cas devrait dépasser 139 millions dans le monde d'ici 2050. En Australie, elle constitue la principale maladie chez les personnes âgées. La maladie d'Alzheimer est associée à des enchevêtrements de protéines tau et à des plaques bêta-amyloïdes (Aβ) dans le cerveau.
Les recherches suggèrent des liens entre les troubles lipidiques, la maladie coronarienne et la maladie d’Alzheimer, des études génétiques indiquant des mécanismes potentiels de chevauchement.
Cependant, les relations précises et la biologie sous-jacente restent floues, soulignant la nécessité de recherches supplémentaires pour mieux comprendre ces connexions complexes.
À propos de l'étude
La relation entre la MA et divers traits lipidiques, représentant huit classes lipidiques majeures, a été examinée en profondeur.
Ces classes de lipides comprenaient les acyles gras, les glycérophospholipides, les lipoprotéines de haute densité (HDL) et les lipoprotéines de basse densité (LDL), les lipides neutres (triglycérides), les acides gras à chaîne moyenne, les stéroïdes (cholestérol total) et les sphingolipides.
L'étude a utilisé les données récapitulatives de l'étude d'association pangénomique (GWAS) provenant de consortiums de recherche à grande échelle, notamment Cooperative Health Research in the Region of Augsburg (KORA), Twins United Kingdom (TwinsUK) et le Global Lipids Genetics Consortium, entre autres.
L’analyse a également pris en compte la relation entre la MA et sept traits de la CAD, en utilisant des données provenant du Lee Lab for Statistical Genetics et du consortium CARDIoGRAMplusC4D.
Pour explorer les relations génétiques, l'étude a utilisé des méthodes de régression du score de déséquilibre de liaison (LDSC) et d'analyse locale de l'association (co)variante (LAVA) au niveau du polymorphisme nucléotidique unique (SNP) et au niveau des gènes.
De plus, l'étude a mené des analyses d'association basées sur les gènes pour identifier les gènes qui se chevauchent entre les traits de la MA, des lipides et de la CAD, en utilisant l'analyse multimarqueur de l'annotation génomique (MAGMA) au sein de la plateforme de cartographie et d'annotation fonctionnelles (FUMA).
La recherche a identifié des corrélations génétiques mondiales significatives entre la MA et des traits lipidiques spécifiques tels que le LDL, les triglycérides et le cholestérol total et une corrélation positive entre la MA et divers traits de la CAD.
Cependant, les analyses de randomisation mendélienne n’ont pas permis d’établir un lien de cause à effet, suggérant une susceptibilité génétique partagée comme explication plus plausible. Les analyses de corrélation génétique locale ont identifié des loci génomiques spécifiques contribuant à ces associations, offrant un aperçu plus approfondi du paysage génétique complexe reliant la MA à la santé cardiovasculaire.
Résultats de l'étude
Dans un premier temps, les chercheurs ont utilisé le LDSC pour évaluer et quantifier les corrélations génétiques globales au niveau des SNP sur 13 traits lipidiques, sept traits CAD et AD.
Cette analyse a révélé des corrélations génétiques globales significatives entre la MA et des traits lipidiques spécifiques, en particulier les triglycérides, le LDL et le cholestérol total.
De même, de fortes corrélations ont été trouvées entre la maladie d’Alzheimer et plusieurs caractéristiques de la maladie coronarienne, notamment l’angine de poitrine (douleur thoracique due à une diminution du flux sanguin vers le cœur), les dysrythmies cardiaques (rythmes cardiaques anormaux) et l’artériosclérose coronarienne (durcissement et rétrécissement des artères cardiaques). Ces résultats suggèrent que des composantes génétiques communes pourraient prédisposer les individus à la fois à la maladie d’Alzheimer et à certaines caractéristiques lipidiques et de la maladie coronarienne.
L'étude a appliqué des analyses de randomisation mendélienne bidirectionnelle à deux échantillons (2SMR) pour tester les associations causales potentielles entre ces traits. Cependant, les analyses 2SMR n'ont pas fourni de preuve d'une relation causale entre les traits de la MA, des lipides et de la CAD, ce qui indique que les corrélations observées pourraient être dues à une susceptibilité génétique partagée plutôt qu'à des liens de causalité directs.
Les chercheurs ont mené des analyses génétiques pour approfondir le chevauchement génétique, en identifiant les gènes significatifs à l'échelle du génome (GWS) partagés par les traits de la MA, des lipides et de la CAD. Notamment, des gènes tels que l'apolipoprotéine E (APOE), APOC1 et la translocase de la membrane mitochondriale externe 40 (TOMM40) chevauchent la MA et plusieurs traits de la CAD, renforçant le lien génétique entre ces troubles.
De plus, la méthode de la valeur p combinée (FCP) de Fisher a été utilisée pour identifier les gènes partagés qui ont atteint le GWS à travers les traits de la MA, des lipides et de la CAD, mettant en évidence les gènes qui pourraient jouer un rôle critique dans la pathogenèse de ces conditions.
De plus, une analyse de corrélation génétique locale utilisant la méthode LAVA a été réalisée pour identifier les régions génomiques spécifiques contribuant aux corrélations génétiques observées à l'échelle mondiale. Cette analyse a permis d'identifier plusieurs loci, notamment sur les chromosomes 6, 8, 17 et 19, significativement associés à la MA et à divers traits lipidiques et coronariens.
Parmi ceux-ci, le locus du chromosome 19 était notamment impliqué dans de multiples traits, suggérant un point chaud d’influences génétiques partagées.
Enfin, l’étude a comparé les résultats obtenus par LDSC et LAVA pour évaluer la cohérence des conclusions. Bien que les deux méthodes aient identifié des corrélations génétiques significatives, certaines divergences ont été observées, notamment dans la direction des effets, soulignant l’importance d’utiliser plusieurs approches analytiques pour comprendre les relations génétiques de manière exhaustive.
Conclusions
Cette étude a évalué systématiquement les corrélations génétiques entre la MA, 13 caractéristiques lipidiques et sept caractéristiques de la CAD à l'aide d'outils statistiques avancés. Des corrélations significatives ont été trouvées entre la MA et des lipides spécifiques (LDL, triglycérides, cholestérol total) et toutes les caractéristiques de la CAD, indiquant une susceptibilité génétique partagée.
Cependant, les analyses de randomisation mendélienne n'ont trouvé aucune relation causale, ce qui suggère que ces associations pourraient provenir d'une génétique commune plutôt que d'une causalité directe. L'analyse génétique locale a identifié des locus clés sur les chromosomes 6, 8, 17 et 19 contribuant à ces associations.
