Dans une étude récente publiée dans Métabolisme naturelles chercheurs ont découvert qu’un régime riche en graisses (HFD) provoque un dysfonctionnement mitochondrial et une fragmentation des adipocytes blancs chez la souris.
Arrière-plan
L’obésité est devenue une épidémie mondiale, augmentant l’incidence de la stéatohépatite non alcoolique, du diabète et d’autres troubles cardiométaboliques. Le tissu adipeux blanc (TAO) se développe de façon chronique au cours du développement de l’obésité, avec des changements métaboliques caractérisés par une fibrose, une inflammation, une insensibilité hormonale et une apoptose. Les personnes obèses ont une fonction mitochondriale altérée, et les mécanismes sous-jacents ainsi que leur contribution à l’obésité restent flous.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont démontré une expression et une activité accrues du proto-oncogène A de type Ras (RalA) dans les adipocytes de souris obèses et une atténuation de l’obésité induite par le HFD lors de traitements ciblés. Rala suppression dans les adipocytes blancs. Premièrement, ils ont noté une régulation positive de Rala expression dans les adipocytes épididymaires (eWAT) et inguinaux WAT (iWAT) au cours du développement de l’obésité chez des souris nourries avec HFD par rapport aux témoins.
De plus, les niveaux de protéine RalA étaient élevés dans les adipocytes iWAT de souris obèses. Aucun changement dans RalA n’a été observé dans le tissu adipeux brun (BAT) après l’alimentation par HFD. Ensuite, RalA-floxé (RalaF/F) des souris et des souris transgéniques Cre pilotées par le promoteur de l’adiponectine ont été croisées pour générer des souris spécifiques aux adipocytes Rala souris knock-out (KO) (RalaAKO). RalaAKO les souris ont présenté une réduction de plus de 90 % de la protéine RalA dans les adipocytes primaires de BAT et WAT par rapport à Ralaf/f camarades de portée.
L’épuisement de RalA a réduit l’absorption de glucose stimulée par l’insuline dans BAT et iWAT. De plus, les souris KO spécifiques aux adipocytes bruns (RalaBKO) ont été produits par croisement Ralaf/f souris et souris transgéniques Cre pilotées par le promoteur de la protéine 1 de découplage (Ucp1). Cette absorption réduite de glucose dans la BAT de RalaBKO souris, et l’absorption du glucose stimulée par l’insuline était principalement limitée à la graisse brune.
Spécifique aux adipocytes Rala la suppression n’a pas affecté le poids corporel des souris nourries au régime chow (CD), même si leur masse grasse et leur poids de dépôt étaient réduits. RalaAKO les souris avaient des adipocytes iWAT plus petits que les témoins nourris avec un CD. RalaAKO les souris ont pris moins de poids que les témoins lorsqu’elles ont été nourries avec 60 % de HFD. Alimenté par HFD RalaAKO les souris avaient des adipocytes plus petits dans iWAT mais pas dans BAT ou eWAT par rapport aux témoins.
Alimenté par HFD RalaAKO les souris ont également montré une tolérance au glucose améliorée, sans modification de la tolérance à l’insuline ; ils présentaient également des taux d’insuline réduits et une évaluation améliorée du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline (HOMA-IR) par rapport aux témoins. RalaAKO Les souris ont présenté des excursions de glucose plus faibles lors d’un test de tolérance au pyruvate que les témoins, avec une régulation négative des gènes gluconéogéniques hépatiques.
Alimenté par HFD RalaAKO les souris avaient des taux de triglycérides et un poids du foie inférieurs et une accumulation de lipides dans le foie inférieure à celle des témoins. De plus, l’expression des gènes lipogéniques, liés à la fibrose et inflammatoires était réduite dans le foie des RalaAKO souris. L’équipe a découvert que les adipocytes Rala l’ablation n’a pas affecté la prise alimentaire ni le métabolisme énergétique chez les souris nourries avec des CD.
Cependant, alimenté par HFD RalaAKO les souris avaient une dépense énergétique accrue. En revanche, la dépense énergétique et la consommation alimentaire étaient identiques chez les sujets nourris avec HFD. RalaBKO souris et contrôles, ce qui suggère que le WAT est spécifique Rala une carence augmente la dépense énergétique. De plus, les protéines de phosphorylation oxydative ont été régulées positivement dans l’iWAT de RalaAKO souris mais pas dans eWAT.
Ensuite, l’équipe a exploré les mécanismes sous-jacents à l’augmentation du métabolisme énergétique chez RalaAKO souris et activité mitochondriale dans les adipocytes. Ils ont observé un taux de consommation d’oxygène élevé dans les mitochondries iWAT des souris KO par rapport aux témoins. De plus, l’oxydation des acides gras était plus élevée dans les adipocytes KO. L’expression des gènes liés à la biogenèse mitochondriale dans WAT était comparable entre les groupes nourris avec HFD RalaAKO et Ralaf/f souris.
La microscopie électronique a montré que l’alimentation HFD de souris de type sauvage induisait des mitochondries iWAT sphériques plus petites. Les mitochondries iWAT chez les souris nourries avec CD avaient une forme allongée, tandis que celles des souris nourries avec HFD avaient des mitochondries plus petites. En outre, les adipocytes Rala l’ablation n’a pas eu d’impact majeur sur la morphologie mitochondriale dans l’iWAT des souris nourries avec des CD ; en revanche, le changement morphologique des mitochondries induit par le HFD a été empêché chez Rala KO iWAT.
La morphologie mitochondriale dans BAT n’a pas été modifiée Rala suppression chez les souris nourries avec HFD ou CD. HFD alimente les niveaux de protéines régulés négativement des formes longues et courtes d’atrophie optique 1 (Opa1), un régulateur de fusion mitochondriale, dans iWAT. Cependant, seule la forme courte (S-Opa1) a été régulée à la baisse dans eWAT. En outre, ils se sont concentrés sur la protéine 1 liée à la dynamine (Drp1), qui régule la fission mitochondriale, et ont découvert une phosphorylation accrue au niveau du site anti-fission (S637) dans Rala KO iWAT.
Les chercheurs ont analysé les données de micropuces de WAT provenant de femmes non obèses et obèses pour examiner la pertinence de Drp1 dans l’obésité humaine. Ils ont découvert que l’homologue humain de Drp1, la dynamine 1, ressemble à (DNM1L), était positivement corrélé avec HOMA-IR et l’indice de masse corporelle. DNM1L l’expression était régulée positivement chez les sujets obèses.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a démontré que RalA était induit et activé dans les adipocytes blancs de souris nourries avec HFD. La suppression ciblée de RalA dans les adipocytes blancs a empêché la fragmentation mitochondriale liée à l’obésité et a entraîné une résistance à la prise de poids induite par HFD grâce à une dépense énergétique accrue.
Alimenté par HFD RalaAKO les souris ont montré une fonction hépatique améliorée et une tolérance au pyruvate ainsi qu’une réduction de la gluconéogenèse et des lipides hépatiques. Dans l’ensemble, l’augmentation chronique de l’activité de RalA joue un rôle dans la répression de la dépense énergétique dans le tissu adipeux obèse en déplaçant la dynamique mitochondriale vers une fission excessive et en contribuant à la prise de poids et au dysfonctionnement métabolique.
