Dans une étude méthodologique de tour de force, un grand groupe de chercheurs des États-Unis et du Royaume-Uni a analysé en profondeur les données transcriptomiques des patients et a découvert un microARN circulant (miR-2392) directement impliqué dans le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère. 2 (SRAS–CoV–2) machines pendant le processus d’infection.
La transmission interhumaine du SRAS-CoV-2 a déclenché une pandémie continue de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) avec un impact sans précédent sur les systèmes sanitaires et économiques dans le monde. Cependant, il n’existe toujours pas de traitement spécifique pour les patients qui développent une forme sévère de la maladie.
Et si les vaccins offrent définitivement une voie prometteuse de prévention des maladies, ainsi que de réduire considérablement les taux d’infection, il reste un besoin urgent de développer et de mettre en œuvre des agents thérapeutiques spécifiques afin de réduire les conséquences les plus graves de l’infection et de la mortalité des patients qui en résulte.
Une possibilité est les microARN (miARN), qui sont des ARN non codants impliqués dans la régulation de l’expression génique post-transcriptionnelle qui peuvent avoir un impact sur des voies entières liées aux virus et aux maladies qu’ils peuvent provoquer. Par conséquent, les progrès de la chimie de l’ARN et les possibilités de livraison ont ouvert la porte aux premiers agents à base de miARN à entrer dans des essais cliniques.
Plus récemment, plusieurs études ont évalué l’expression différentielle des miARN chez les patients COVID-19 et ont suggéré leur utilisation comme biomarqueurs ou thérapeutiques. Des biopsies pulmonaires chez neuf patients atteints de COVID-19 ont démontré que miR-26a, miR-29b et miR-34a sont en fait corrélés avec des biomarqueurs inflammatoires et un dysfonctionnement endothélial.
Dans cette nouvelle étude, actuellement disponible sur le bioRxiv * preprint server, un grand groupe de chercheurs (dirigé par le Dr J. Tyson McDonald de la Georgetown University School of Medicine) a lancé une quête de miARN qui pourraient directement réguler et conduire une réponse COVID-19.
Sommaire
Des approches –omiques aux modèles animaux
Afin d’identifier les miARN qui pourraient être directement impliqués dans la sévérité du COVID-19 chez l’hôte, les chercheurs ont d’abord examiné les données de séquençage de l’ARN du liquide de lavage alvéolaire bronchique disponibles au public de treize personnes.
De même, pour déterminer si miR-2392 pourrait être capable de conduire les symptômes et les complications du COVID-19 observés chez l’hôte infecté, ils ont analysé la conservation du miR-2392 humain spécifique à travers les espèces et son intégration dans le génome du SRAS-CoV-2. .
Une analyse plus approfondie des voies a été réalisée avec des cibles et des voies pour miR-2392 afin de déterminer son impact sur l’hôte lorsqu’il est régulé à la hausse. L’une des étapes les plus importantes a été l’analyse protéomique et transcriptomique détaillée des cibles miR-2392 sur le sang de patients COVID-19 à l’aide de l’ensemble de données COVIDome.
Pour révéler la présence de miR-2392 en circulation chez les individus infectés, les scientifiques ont également quantifié la quantité de miR-2392 par PCR numérique en gouttelettes dans les sérums obtenus, les échantillons sur écouvillon nasopharyngien et l’urine. Pour terminer, in vitro humain et in vivo des modèles de hamster ont été utilisés pour tester des inhibiteurs thérapeutiques ciblant ce microARN.
Signature miARN clé telle que prédite à partir des données ARN-seq du fluide de lavage alvéolaire bronchique (BALF) chez les patients atteints de COVID-19. A) Régulateurs en amont prédits déterminés par l’analyse de la voie d’ingéniosité (IPA) cohérente avec la réponse transcriptionnelle des gènes différentiellement exprimés (FDR <0,05; anneau externe). Huit miARN figuraient parmi les principaux régulateurs en réponse au COVID-19 (anneau interne). B) Les principales réponses biologiques résultant de la dérégulation de cette signature de huit miARN stimulent les voies immunitaires et inflammatoires719 ainsi que le dysfonctionnement mitochondrial déterminé par l'IPA. C) Régulation de la voie par miR-2392 à partir des données BALF RNA-seq déterminées par IPA.
miR-2392 comme biomarqueur efficace du COVID-19
En bref, cette étude a découvert huit nouvelles signatures de miARN chez des patients avec des charges virales COVID-19 (par rapport à des individus en bonne santé), comme prévu à partir des données de séquençage de l’ARN. Plus précisément, l’expression de sept miARN a été diminuée, mais un seul a été considérablement augmenté – et c’était le miR-2392 susmentionné.
Un examen supplémentaire a dévoilé le miR-2392 en tant que miARN clé impliqué dans la progression du COVID-19. Plus précisément, l’étude a clairement montré comment miR-2392 peut entraîner la suppression en aval de l’activité mitochondriale tout en augmentant l’inflammation, la glycolyse (c’est-à-dire la dégradation du glucose pour l’extraction d’énergie) et l’hypoxie (c’est-à-dire un apport d’oxygène insuffisant).
De plus, la régulation à la hausse de miR-2392 a été observée de manière concomitante avec des symptômes liés à une infection au COVID-19 chez l’hôte. En outre, les chercheurs ont découvert que miR-2392 circulait chez les patients infectés par COVID-19 et augmentait en fonction de la charge virale.
La valeur ajoutée du miARN
Ces résultats pointent vers la conclusion que miR-2392 peut être utilisé comme biomarqueur efficace du COVID-19. Mais cette étude est allée plus loin, car les chercheurs ont en fait développé un inhibiteur de miR-2392 et ont fourni des preuves que son utilisation réduit la viabilité du SRAS-COV-2 dans des cultures cellulaires et des modèles animaux utilisés.
«Avec un développement ultérieur, cet inhibiteur de miR-2392 pourrait représenter un traitement antiviral efficace pour inhiber le virus et limiter une réponse négative de l’hôte du COVID-19», expliquent les auteurs de l’étude dans ce bioRxiv papier. «Cette signature miARN clé était impliquée dans les principaux mécanismes cellulaires et moléculaires qui entraînent la réponse virale-hôte», concluent-ils.
Alors que les tests de thérapies ciblées sur les médicaments et à base d’anticorps sont actuellement en cours, la valeur ajoutée des miARN représente une nouvelle vague de composés de traitement qui ont déjà montré une activité endogène pour modifier le cours des infections virales.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
