Les ataxies spinocérébelleuses sont un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par la dégénérescence des cellules de Purkinje, une classe majeure de neurones du cervelet. Le dysfonctionnement cérébelleux qui en résulte conduit les patients à éprouver une perte de coordination et de contrôle moteur.
Un sous-type de la maladie, l’ataxie spinocérébelleuse de type 14 (SCA14), s’est avéré être causé par des mutations de la protéine kinase C-gamma (PKCγ), une enzyme qui régule d’autres protéines dans les cellules de Purkinje. Mais exactement comment ces mutations modifient la fonction de l’enzyme pour finalement entraîner la neurodégénérescence restaient inconnues.
Dans une nouvelle étude, publiée le 27 septembre 2022 dans Signalisation scientifique, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que les mutations associées à SCA14 perturbent l’autoinhibition et la dégradation de PKCγ, entraînant des niveaux élevés d’activité enzymatique. Cette activité «fuite» soutenue modifie le phosphoprotéome des cellules de Purkinje pour conduire la pathologie cérébelleuse.
Nos découvertes révèlent des mécanismes importants sous-jacents à l’ataxie spinocérébelleuse et positionnent la PKCγ comme une cible thérapeutique prometteuse pour cette maladie neurodégénérative. »
Alexandra C. Newton, PhD, auteur principal, professeur émérite de pharmacologie, UC San Diego School of Medicine
Pour comprendre comment les mutations associées à SCA14 affectent la fonction de l’enzyme, les chercheurs ont d’abord mesuré les niveaux d’activité de différentes variantes de PKCγ dans des cellules en culture. Par rapport aux variantes PKCγ plus courantes, celles présentant des mutations SCA14 dans les domaines C1A et C1B de la protéine ont montré une activité enzymatique considérablement améliorée, ce que d’autres expériences ont confirmé en raison de changements conformationnels qui altèrent l’autoinhibition et la dégradation de l’enzyme.
L’autoinhibition est un mécanisme de régulation sur site dans lequel certains domaines de la structure d’une molécule agissent pour réprimer sa propre fonction.
Les chercheurs ont ensuite découvert que l’activité accrue de PKCγ entraînait une cascade de modifications en aval de l’état de phosphorylation de l’environnement cellulaire, en particulier des voies de signalisation dérégulées impliquées dans le développement des axones et la structure du cytosquelette.
L’étendue de l’autoinhibition de PKCγ perturbée était corrélée à la gravité de la maladie, et les mutations qui induisaient un niveau particulièrement élevé d’activité de PKCγ étaient également associées à un âge plus précoce d’apparition de la maladie.
La PKCγ est elle-même régulée par le calcium intracellulaire, et de nombreux autres types d’ataxie spinocérébelleuse sont entraînés par des mutations qui affectent l’homéostasie du calcium. Ainsi, les auteurs suggèrent que le ciblage de PKCγ pourrait corriger cette voie de signalisation plus large et s’avérer efficace dans le traitement de multiples formes de la maladie.
« Cela soulève des possibilités intéressantes pour cibler thérapeutiquement PKCγ non seulement dans SCA14 mais aussi dans de nombreux autres sous-types d’ataxie spinocérébelleuse », a déclaré Newton.
