Les chercheurs ont longtemps pensé qu’une fois qu’une cellule commençait sa voie de différenciation, se transformant en cellule cutanée, en cellule hépatique ou en neurone, cette voie ne pouvait plus être modifiée.
Mais au cours des deux dernières décennies, les scientifiques ont réalisé que cette voie était plus complexe. À présent, en utilisant le poisson zèbre comme modèle, une équipe de recherche de l’Université du Michigan a découvert qu’une boucle dans les mitochondries du corps ; les organites dans les cellules qui produisent de l’énergie pour le corps ; peut permettre aux cellules de reculer sur la voie de la différenciation. Leurs résultats sont publiés dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
« Le destin et la différenciation cellulaires sont similaires à une balle qui descend une colline. La balle est la cellule souche. La cellule souche se divise et devient une cellule progénitrice, qui deviendra la future peau, neurone, foie, cellule musculaire. Que la balle ne courir de la montée à la descente était l’idée depuis longtemps », a déclaré Cunming Duan, professeur de biologie moléculaire, cellulaire et du développement à l’UM et directeur du programme de premier cycle en neurosciences.
Les gens pensaient également que cela était vrai de la régénération des tissus adultes. Si vous vous coupiez la peau ou vous blessiez un muscle, l’idée était qu’il y avait cette population de cellules souches adultes faisant la même chose : elles étaient une boule qui dévalait la colline. Mais à partir des dernières décennies, les chercheurs ont montré que c’était trop simpliste. »
Cunming Duan, professeur, biologie moléculaire, cellulaire et développementale, Université du Michigan
Maintenant, dit Duan, les chercheurs comprennent à la fois que la cellule peut traverser la colline et devenir un type de cellule différent et que les cellules peuvent remonter une colline et devenir une cellule précurseur pour produire plus de cellules. Par exemple, dans le pancréas humain, des cellules appelées cellules alpha produisent une hormone appelée glucagon. Les cellules bêta du pancréas produisent l’hormone insuline. Mais les cellules alpha peuvent devenir des cellules bêta.
Les cellules peuvent également se dédifférencier si elles sont stressées ou blessées. Par exemple, si une cellule bêta peut se dédifférencier, devenir une cellule précurseur et produire davantage de cellules bêta saines.
Des études récentes ont montré que la dédifférenciation n’est pas réellement unique : de nombreuses cellules entièrement différenciées peuvent remonter la pente si vous blessez les tissus, a déclaré Duan. Les cellules cancéreuses présentent également ce type de plasticité, ce qui complique la capacité de les traiter.
Mais des études antérieures comprenant le processus de dédifférenciation ont été réalisées dans des systèmes artificiels, a déclaré Duan. Vous ne pouvez pas retirer chirurgicalement une partie du cœur d’un poisson ou découper une partie du foie d’un mammifère et étudier les processus cellulaires. Alors Duan et son équipe de recherche ont développé un modèle chez le poisson zèbre.
Dans le modèle, les chercheurs ont marqué les cellules épithéliales transportant les ions calcium avec une protéine fluorescente verte qui illumine ces cellules. Grâce à cela, ils ont pu induire ces cellules différenciées à réintégrer le cycle cellulaire et visualiser la division cellulaire, et notamment zoomer sur les processus impliquant les mitochondries.
Les mitochondries sont souvent appelées les « centrales électriques » de la cellule. Ils produisent de l’ATP, une molécule qui transporte l’énergie dans les cellules de tous les organismes vivants. Mais les mitochondries font bien plus que cela, a déclaré Duan. Lorsqu’ils décomposent le sucre pour produire de l’ATP, ils produisent également ce qu’on appelle des espèces réactives de l’oxygène ou ROS, des produits chimiques hautement réactifs qui peuvent causer des dommages cellulaires.
Cependant, lorsque les mitochondries libèrent des ROS mitochondriaux, dans les bonnes quantités, elles agissent comme des molécules de signalisation. L’équipe a découvert que lorsque la dédifférenciation et la prolifération cellulaires étaient induites, la production d’ATP augmentait et les niveaux de ROS mitochondriaux augmentaient dans ces cellules.
Lorsque les niveaux de ROS augmentent, une enzyme qui joue un rôle dans la réponse au stress cellulaire appelée Sgk1 augmente également dans le cytoplasme de la cellule. Ensuite, Sgk1 se déplace du cytoplasme vers les mitochondries, où il phosphoryle l’enzyme qui synthétise l’ATP et déclenche la production d’ATP.
Pour tester l’impact de cette boucle sur la capacité de la cellule à se dédifférencier, les chercheurs ont bloqué chaque étape de ce cycle.
« Nous pensons que cela est en fait nécessaire pour que la cellule recule dans le cycle cellulaire », a déclaré Duan. « Dans notre système, si nous éliminons l’enzyme protéique ATP, si nous éliminons Sgk1, si nous bloquons la production de ROS ; si nous bloquons l’une des étapes, la cellule ne peut plus revenir en arrière dans le cycle cellulaire. »
Les chercheurs ont ensuite examiné cette boucle mitochondriale dans des cellules cancéreuses du sein humaines vivantes et ont découvert que les mêmes étapes se déroulaient dans les cellules cancéreuses du sein humaines. Cela suggère qu’il s’agit d’un mécanisme communément préservé qui est utile à la plupart des cellules, disent-ils.
Et les cellules cancéreuses sont un type de cellule Duan et son équipe espèrent que la découverte pourrait un jour cibler. Comprendre la plasticité cellulaire est important en biologie régénérative pour la régénération des tissus, mais c’est également important pour des maladies telles que le cancer.
« Les cellules cancéreuses ont également ce type de plasticité, et c’est considéré comme l’un des principaux défis expliquant pourquoi nous ne pouvons pas traiter facilement les cellules cancéreuses. Si vous éliminez une cellule souche cancéreuse, une autre peut revenir », a déclaré Duan.
Ensuite, Duan espère mieux comprendre cette boucle mitochondriale dans d’autres types de cellules, avec l’idée que la voie pourra un jour être ciblée à la fois pour la régénération des tissus et pour prévenir une croissance anormale, comme le cancer.
« Les cellules et les animaux sont beaucoup plus résistants que nous ne le pensions. Ils sont beaucoup plus plastiques. Nous avions l’habitude de penser qu’ils étaient plutôt rigides », a-t-il déclaré. « Les mitochondries jouent un rôle beaucoup plus important dans la cellule que nous ne l’aurions jamais imaginé. Nous avons découvert une voie très complexe qui fonctionne au niveau subcellulaire et qui dicte la capacité de la cellule à être résiliente et plastique. »
Les premier et deuxième auteurs de l’étude sont Yingxiang Li et Chengdong Liu, deux chercheurs postdoctoraux du laboratoire Duan. Les autres co-auteurs incluent les étudiants de premier cycle Luke Rolling, Veronica Sikora, Jack Gurwin et Caroline Barabell du laboratoire Duan, et le chercheur Zhimin Chen du laboratoire de Jiandie Lin à l’Institut des sciences de la vie.
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