Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs rapportent un mécanisme par lequel les facteurs immunitaires périphériques pourraient avoir un impact sur le fonctionnement et le comportement du système nerveux central (SNC) en cas de stress.
Arrière-plan
Les troubles liés au stress tels que le trouble dépressif majeur (TDM) ont une prévalence mondiale élevée. Bien que plusieurs traitements efficaces soient disponibles pour le TDM, plus d’un tiers des personnes touchées n’atteignent pas une rémission complète avec les antidépresseurs actuels ou d’autres traitements psychothérapeutiques. Le stress psychosocial chronique est un facteur de risque important de dépression.
Ainsi, explorer les mécanismes sous-jacents aux effets du stress psychosocial peut aider à faire progresser la compréhension du TDM et à développer des stratégies de prévention et de traitement. Les interactions immunitaires entre les systèmes organiques périphériques et le SNC sont étroitement régulées, et le stress psychosocial pourrait avoir un impact profond sur cette communication.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les effets et les mécanismes du stress psychosocial sur le système immunitaire. Ils ont utilisé le paradigme du stress de défaite sociale chronique (CSDS), un modèle murin validé de stress psychosocial, dans lequel une souris agressive subordonne les souris expérimentales par l’exposition sensorielle et le contact physique.
L’équipe a phénotypé les cellules immunitaires de souris témoins non stressées (CON), sensibles au stress (SUS) et résilientes (RES). Le CSDS a diminué les cellules B et augmenté les monocytes et les neutrophiles inflammatoires chez les souris RES et SUS. En outre, l’évaluation des sous-populations de leucocytes chez les patients atteints de TDM a révélé une leucocytose due à une augmentation des neutrophiles et des monocytes par rapport aux témoins sains.
Les chercheurs ont observé que le nombre de neutrophiles et de monocytes en circulation était positivement corrélé au stress perçu. Ensuite, ils ont examiné les leucocytes dans le cerveau de souris sans méninges après CSDS. Ils ont observé une augmentation spécifique des monocytes inflammatoires chez les souris SUS uniquement par rapport aux souris CON. Il n’y avait aucune différence entre les autres leucocytes et les cellules immunitaires résidant dans le cerveau.
L’augmentation des monocytes dans les leptoméninges n’était évidente que chez les souris SUS. Dans la dure-mère, des augmentations de monocytes ont été notées chez les souris RES et SUS. La fréquence des monocytes était inchangée dans le plexus choroïde. Le séquençage de l’ARN a révélé une signature transcriptionnelle pro-inflammatoire chez les souris SUS. Ensuite, l’équipe a étudié où les monocytes se déplaçaient dans le cerveau.
À cette fin, ils ont réalisé une cartographie anatomique des monocytes. De manière constante, une augmentation des monocytes a été confirmée uniquement chez les souris SUS. Le nombre de cellules dans les régions limbiques du cerveau, y compris le noyau accumbens (NAc), était fortement corrélé au rapport d’interaction sociale (SI). L’augmentation du nombre de monocytes dans la NAc est corrélée à un comportement accru d’évitement social.
À l’inverse, aucun trafic élevé de monocytes n’a été observé dans le cortex préfrontal (PFC). Ensuite, le séquençage de l’ARN unicellulaire a été effectué sur des monocytes circulant dans le cerveau après CSDS afin d’examiner leur rôle dans l’évitement social. Le regroupement non supervisé a révélé quatre groupes par profils transcriptionnels. Plusieurs gènes associés aux processus inflammatoires ont été régulés positivement dans l’un des groupes (groupe 0) enrichi en souris SUS par rapport aux souris RES et CON.
L’analyse du terme d’ontologie génique (GO) des gènes du groupe 0 régulés positivement a révélé une implication dans la matrice extracellulaire (ECM), l’espace extracellulaire (ECS) et les processus d’oxydo-réduction. Métalloprotéinase matricielle 8 (Mmp8) faisait partie des gènes les plus enrichis dans les voies ECM et ECS et figurait également parmi les gènes les plus différentiellement exprimés dans les monocytes en circulation chez les souris SUS.
Augmenté Mmp8 l’expression n’a pas été détectée dans les monocytes de la dure-mère, du plexus choroïde et des leptoméninges chez les souris SUS, ce qui indique que les monocytes en circulation pourraient être la source probable de MMP8 dans le cerveau. De plus, des augmentations induites par le stress des taux de protéine MMP8 ont été confirmées dans le plasma post-CSDS. Les niveaux de MMP8 ont montré une corrélation négative avec le rapport SI.
Alors que les taux plasmatiques de MMP3 étaient plus élevés, les modifications chez les souris SUS et RES étaient similaires à celles des souris CON, ce qui suggère que la MMP8 était uniquement régulée positivement chez les souris SUS. En outre, une augmentation des taux sériques de MMP8 a été observée chez les patients atteints de TDM par rapport aux témoins sains, ce qui était positivement corrélé au stress perçu. La MMP8 était élevée dans la NAc des souris SUS mais pas dans la PFC.
L’équipe a généré des souris chimériques présentant une déplétion sélective de Mmp8, spécifiquement dans les leucocytes périphériques. Ces souris ont montré moins d’évitement social après CSDS. De plus, l’épuisement n’a pas d’effet sur les autres comportements non sociaux liés au stress. Mmp8-les souris appauvries ont présenté une ECS réduite de NAc. Mmp8 l’épuisement a également atténué l’excitabilité neuronale induite par le stress.
Conclusions
Les résultats ont révélé un mécanisme distinct dans lequel le stress favorise les interactions des cellules immunitaires périphériques avec le cerveau et régule le comportement social. Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour identifier d’autres facteurs affectant l’homéostasie du SEC. Pris ensemble, les résultats offrent un aperçu du rôle des mécanismes neuroimmuns dans les troubles neuropsychiatriques, soulignant que les MMP dérivées des myéloïdes pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour les troubles liés au stress.
