Bien que le cancer du pénis représente moins de 1 % des tumeurs malignes masculines, il entraîne un fardeau physique et psychologique important, avec un taux de survie à cinq ans proche de 50 %. Environ la moitié des cas de carcinome épidermoïde du pénis (PSCC) sont associés à une infection persistante par le VPH, qui déclenche une transformation oncogène via les oncoprotéines virales E6 et E7. Il est intéressant de noter que les patients PSCC positifs pour le VPH ont tendance à avoir une meilleure survie et de meilleures réponses au traitement que les cas négatifs pour le VPH. Cependant, les mécanismes à l’origine de cet avantage clinique restent mal compris. En raison du nombre limité d’échantillons de patients et de l’hétérogénéité des tumeurs, les études génomiques précédentes n’ont pas réussi à capturer pleinement le microenvironnement immunitaire. Compte tenu de ces défis, il est nécessaire d’explorer l’écosystème cellulaire du PSCC associé au VPH à l’aide d’approches unicellulaires.
Une équipe de recherche de l’Université des sciences et technologies de Chine a cartographié le microenvironnement tumoral du cancer du pénis associé au VPH à une résolution unicellulaire. L'étude, publiée (DOI : 10.1093/pcmedi/pbaf013) dans Médecine clinique de précision en septembre 2025, a analysé 52 980 cellules uniques provenant de 11 patients PSCC naïfs de traitement. En comparant les HPV positifs (HPV+) et HPV négatif (HPV−), les chercheurs ont révélé de profondes différences immunitaires qui peuvent expliquer les variations du pronostic et de la réponse thérapeutique. L'atlas unicellulaire fournit une référence à haute résolution pour comprendre comment l'infection par le VPH façonne l'immunité tumorale et la dynamique microenvironnementale.
En utilisant le séquençage d’ARN unicellulaire à haut débit, l’équipe a profilé les cellules immunitaires, stromales et épithéliales des tissus PSCC pour disséquer leur hétérogénéité. Le regroupement non supervisé a identifié 49 sous-populations cellulaires distinctes regroupées en sept types de cellules majeurs, notamment les lymphocytes T, les lymphocytes B, les macrophages, les cellules NK, les cellules endothéliales et les fibroblastes associés au cancer (CAF). Notamment le VPH+-Les tumeurs PSCC ont montré une abondance accrue de mastocytes mais une réduction significative des macrophages prolifératifs par rapport au HPV− cas. L'analyse de l'ontologie des gènes a révélé que les CAF inflammatoires du VPH+-PSCC a exprimé des niveaux plus élevés de chimiokines telles que CXCL13, CXCL3 et CXCL12, suggérant un recrutement immunitaire amélioré. En revanche, les cellules présentatrices d'antigènes du VPH− les tumeurs régulaient positivement CXCL5, CXCL1 et CCL13, favorisant la migration des leucocytes et une niche plus immunosuppressive. Le profilage transcriptomique a en outre révélé que les lymphocytes T CD8+ du VPH+-PSCC a exprimé des niveaux nettement inférieurs de molécules de point de contrôle immunitaire, notamment PDCD1 (PD-1), CTLA4, HAVCR2 (TIM-3), LAG3 et TIGIT, indiquant un épuisement réduit et une activité antitumorale potentiellement plus importante. L'analyse ligand-récepteur a mis en évidence que la signalisation inhibitrice via TIGIT et ses ligands (PVR, NECTIN2/3/4) était enrichie en HPV− tumeurs, renforçant leur environnement immunitaire supprimé.
« Nos résultats fournissent un atlas unicellulaire complet du PSCC et révèlent comment l’infection au VPH remodèle l’écosystème tumoral« , ont déclaré les chercheurs de l'étude de l'Université des sciences et technologies de Chine. « En identifiant les signatures immunitaires et les interactions de signalisation spécifiques à chaque type de cellule, nous pouvons mieux comprendre pourquoi les tumeurs HPV-positives ont tendance à répondre plus favorablement au traitement. Ces résultats soulignent également l’importance d’examiner les facteurs viraux lors de la conception de stratégies d’immunothérapie personnalisées pour des cancers rares comme le PSCC.« .
Ce paysage unicellulaire offre une ressource cruciale pour les recherches futures sur les cancers d’origine virale et l’immunologie des tumeurs. La découverte que les tumeurs HPV-positives hébergent moins de lymphocytes T CD8+ épuisés et une signalisation inhibitrice TIGIT-PVR plus faible suggère des biomarqueurs potentiels pour le pronostic et des cibles pour l’immunothérapie. Stratégies thérapeutiques visant à restaurer l'activation immunitaire du VPH− les tumeurs, telles que le blocage du TIGIT ou la modulation des chimiokines, pourraient améliorer l'efficacité du traitement. Au-delà du cancer du pénis, cette étude fournit également un cadre conceptuel pour comprendre comment les infections virales façonnent les microenvironnements immunitaires des tumeurs dans différents types de cancer.
