Une étude collaborative menée par des groupes de recherche du VIB-UGent Center for Inflammation Research et de l'Université de Gand a mis au jour un nouveau mécanisme causant le cancer colorectal.
Les chercheurs ont découvert que l’expression anormale de la protéine Zeb2 affecte l’intégrité de la paroi intestinale ou «épithélium».
Cet épithélium fonctionne normalement comme une barrière pour empêcher l'infiltration par les microbes intestinaux. Zeb2 mine cette barrière et permet aux bactéries d'infiltration de provoquer une inflammation qui entraîne la progression du cancer.
Surtout, les scientifiques ont démontré que la manipulation du système immunitaire ou l'élimination du microbiote peuvent empêcher le développement d'un cancer.
Ces résultats peuvent conduire à de nouveaux traitements et sont publiés dans la principale revue Nature Cancer.
Cancer du colon
Le cancer colorectal est le troisième type de cancer le plus fréquent et le quatrième le plus mortel. Malheureusement, les thérapies anticancéreuses, y compris l'immunothérapie, ont une efficacité relativement faible dans le cancer colorectal.
En plus des facteurs génétiques, les facteurs environnementaux liés à un mode de vie occidental (comme le régime alimentaire, l'obésité et un mode de vie sédentaire) augmentent également le risque de développer un cancer colorectal.
La maladie provient des cellules épithéliales qui tapissent les intestins. Ces cellules «barrière» accumulent des mutations et acquièrent des propriétés malignes au fil du temps.
Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires responsables du développement du cancer colorectal est essentielle pour développer de nouvelles thérapies pour lutter efficacement contre cette maladie mortelle.
Un nouveau mécanisme à l'origine du cancer du côlon
Une collaboration entre les groupes de recherche du prof. Geert van Loo, prof. Lars Vereecke et le prof. Geert Berx a identifié la protéine Zeb2 comme une cause possible de cancer colorectal.
Ils ont montré que l'expression anormale de cette protéine dans les cellules épithéliales de l'intestin chez la souris peut induire un cancer colorectal.
Zeb2 déstabilise l'intégrité de la barrière intestinale ce qui permet aux bactéries d'infiltrer les tissus et de provoquer des réactions inflammatoires. Cela provoque une prolifération anormale des cellules épithéliales qui conduit finalement au développement de tumeurs intestinales malignes.
Surtout, en traitant des souris avec des antibiotiques à large spectre pour tuer les bactéries intestinales, ou en élevant des souris dans des conditions complètement stériles, le développement du cancer pourrait être complètement empêché.
Prof. Geert Berx (CRIG / UGent): «Nous étudions les mécanismes moléculaires qui régulent l'invasion tissulaire et les métastases dans divers types de cancer. Nous savions que Zeb2 régule un processus moléculaire qui permet aux cellules cancéreuses d'acquérir des propriétés invasives tissulaires, entraînant une progression de la maladie maligne.«
« En utilisant des souris transgéniques exprimant Zeb2, nous pouvons étudier ce processus dans plusieurs tissus, y compris l'intestin. Cette étude démontre que Zeb2 reprogramme les cellules épithéliales de la paroi intestinale, ce qui permet aux bactéries de passer et de provoquer une inflammation pouvant conduire au développement d'une tumeur. » «
Prof. Lars Vereecke (VIB-UGent Center for Inflammation Research / CRIG): «Il existe de plus en plus de preuves que les microbes dans notre intestin jouent un rôle central dans la santé et les maladies humaines. De nombreuses maladies sont associées à des changements distincts dans la composition du microbiote, y compris le cancer colorectal.
Prouver que le microbiote contribue à la maladie nécessite des études fonctionnelles chez la souris. Récemment, nous avons établi la première installation belge de souris sans germes à l'Université de Gand où nous élevons des souris dans des conditions complètement stériles.
Grâce à cette nouvelle technologie, nous avons pu prouver que l'élimination des microbes intestinaux empêche le développement du cancer colorectal dans notre modèle. De plus, en modulant l'activité de cellules immunitaires spécifiques, nous pourrions également supprimer le développement du cancer. Ensemble, ces résultats démontrent que les interactions complexes immun-microbiote contribuent fortement au développement du cancer colorectal. »
De nouvelles thérapies
Le nouveau modèle de cancer colorectal de souris Zeb2 représente un outil unique pour étudier les interactions tumeur-immun-microbe, ce qui est très utile dans la recherche de nouvelles thérapies ciblant le cancer colorectal.
Étant donné que le développement du cancer chez ces souris dépend du microbiote, les souris Zeb2 sans germes représentent une plateforme préclinique unique pour la recherche sur le microbiote pour identifier les microbes cancérigènes, mais aussi pour tester de nouvelles thérapies à base de microbiote pour prévenir ou traiter le cancer colorectal.
Prof. Geert van Loo (VIB-UGent Center for Inflammation Research / CRIG): «Nous avons identifié un mécanisme causant la maladie en utilisant un nouveau modèle de souris, mais nous avons également confirmé une expression anormale du Zeb2 dans les cellules tumorales colorectales humaines, ce qui prouve l'importance clinique de notre modèle. pour les patients humains. «
Nos résultats sont importants d'un point de vue scientifique car ils nous aident à comprendre pourquoi et comment se développe le cancer colorectal. Mais cette connaissance a également des implications thérapeutiques et suggère que la modification du microbiote ou le ciblage de composants immunitaires spécifiques pourraient être des stratégies efficaces pour développer de nouvelles options de traitement du cancer du côlon. »
Geert van Loo, professeur, VIB-UGent Center for Inflammation Research
La source:
Centre VIB-UGent de recherche sur l'inflammation
Référence de la revue:
Slowicka, K., et al. (2020) Zeb2 entraîne un carcinome du côlon invasif et dépendant du microbiote. Cancer de la nature. doi.org/10.1038/s43018-020-0070-2.
