La maladie inflammatoire de l’intestin (MII), qui comprend la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC), est associée à une inflammation des muqueuses due à une activation anormale des cellules immunitaires. Une nouvelle étude dans Médecine naturelle retrace les sources de ce type d’inflammation jusqu’aux cellules de levure.
Étude: La sélection de cellules T à réaction croisée par des levures commensales et d’origine alimentaire entraîne des réponses cellulaires TH1 cytotoxiques dans la maladie de Crohn. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
Introduction
Les MII se caractérisent par des réponses immunitaires anormales provoquant une inflammation de la paroi du tractus gastro-intestinal (GI). Ces réponses immunitaires sont pilotées par les lymphocytes T CD4+ réactifs aux micro-organismes intestinaux ; cependant, leurs cibles spécifiques sont inconnues.
Étant donné que les MII provoquent des maladies chroniques et importantes et réduisent la qualité de vie des patients, les chercheurs ont tenté d’identifier à la fois les cibles microbiennes et les phénotypes de lymphocytes T impliqués dans ces affections, d’autant plus qu’ils peuvent varier d’un sous-groupe à l’autre.
Les cellules T auxiliaires (TH) du sous-type TH17 ont une fonction régulatrice, car elles modulent les réponses immunitaires inflammatoires potentiellement nocives face aux agents pathogènes. L’altération de cette fonction peut être due à des taux plus élevés de lymphocytes T producteurs d’interleukine (IL)-17A dans la muqueuse intestinale des patients atteints de MII. Cependant, les antagonistes de l’IL-17 n’ont pas été efficaces dans la MC et ont aggravé la maladie chez certains patients.
Les cellules TH17 peuvent agir différemment selon les situations. Par exemple, si les cellules TH17 expriment également l’interféron (IFN)-γ ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), ces cellules pourraient devenir pathogènes plutôt que protectrices. Notamment, les cellules TH1 positives pour l’IFN-γ sont toujours présentes dans la muqueuse intestinale des patients atteints de MC, mais pas dans la CU.
Les champignons font partie du microbiome intestinal, avec des levures comme Candida albicans, un micro-organisme commensal clé qui régule la réponse immunitaire. En fait, Candida albicans induit des cellules TH17, favorisant ainsi la sécrétion d’anticorps muqueux immunoglobuline A (IgA) par la muqueuse intestinale et d’anticorps IgG systémiques.
On ne sait toujours pas si ces cellules de levure sont le résultat ou la cause d’une inflammation chez ces patients. Notamment, Saccharomyces cerevisieaesouvent appelés anticorps de « levure de boulanger » (ASCA), ont été signalés dans le sang de patients atteints de MC et sont capables de se lier à C. albicans antigènes.
L’étude actuelle a examiné comment la levure présente dans le tractus gastro-intestinal affecte les réponses des lymphocytes T CD4+ et contribue à l’inflammation de la MC.
Qu’a montré l’étude ?
Une réponse accrue des lymphocytes T CD4+ provoquée par la réactivité des levures a été observée chez les patients atteints de MC. Entre 50 et 60 % de ces patients présentent des ASCA dans leur sérum, ce qui est considéré comme un marqueur de la gravité de la maladie.
En comparant les niveaux d’IgA/IgG ASCA, une augmentation significative de la réactivité des lymphocytes T à plusieurs levures chez les patients atteints de MC atteints d’ASCA a été observée. Cette réponse était absente chez les patients atteints de MC ASCA-négatifs. À l’inverse, les deux sous-groupes CD ont fortement réagi à la présence de C. albicans avec des réponses de cellules mémoire T.
Ces lymphocytes T réactifs aux levures sont également présents dans la muqueuse intestinale enflammée des patients atteints de MC ASCA-positifs, mais sont absents dans les tissus sains de ces mêmes patients et dans tous les tissus des individus atteints de MC ASCA-négatifs. Ces lymphocytes T ont montré une réactivité accrue aux espèces de levures qui sont parfois utilisées pour traiter les MII comme probiotiques, mais moins pour C. albicans.
Chez les patients atteints de MC ASCA-positifs, une réponse inflammatoire intense des cellules TH1 réactives aux levures a été observée. Ces cellules sécrètent également des niveaux plus élevés d’IFN-γ, cette sécrétion accrue étant plus notable contre les champignons autres que C. albicans. Les cytokines inflammatoires ont également été augmentées contre certaines levures.
Chez les patients atteints de MC exposés à des levures commensales ou d’origine alimentaire, les lymphocytes T CD4+ réactifs aux levures ont développé un phénotype de cellules effectrices TH1 cytotoxiques. Cela ne semble pas être le résultat d’une conversion de cellules TH17 réactives à C. albicans dans les cellules TH1. Les lymphocytes T cytotoxiques (TH1 CTL) provenant de patients atteints de MC ASCA-positifs étaient capables de tuer les cellules épithéliales intestinales.
Des phénotypes modifiés de type TH1 ont été observés dans les lymphocytes T CD4+ réactifs à la levure chez des parents proches de patients atteints de MC atteints de MII ; cependant, ces individus n’étaient cliniquement pas affectés. Cela peut indiquer un développement par étapes de la capacité cytotoxique, car les cellules sont présentées à plusieurs reprises avec des antigènes de levure en raison de la perméabilité accrue de la muqueuse intestinale précédemment rapportée chez ces individus.
L’importance des réponses cytotoxiques des cellules TH1 est probablement attribuée à leur expansion clonale, associée à leur forte réactivité à plusieurs espèces de levures, y compris celles présentes en plus faible abondance. Ainsi, ces clones sont probablement sélectionnés par des interactions répétées avec des antigènes conservés qui restent inchangés parmi plusieurs espèces de levures.
Cela conduit à une réactivité anormale des lymphocytes T CD4+ chez les patients atteints de MC. Grâce à leurs réactions croisées, ces cellules restent activées de manière chronique en présence de diverses levures, ce qui conduit à un phénotype cytotoxique. Cela explique le caractère chronique et la résistance au traitement observés dans la MC.
Quelles sont les implications ?
Les levures semblent contribuer à une augmentation significative des réponses cellulaires cytotoxiques TH1 qui conduisent à la réponse immunitaire inflammatoire observée dans un sous-groupe de patients atteints de MC. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier la cause initiale de la réponse TH1 puisque C. albicans joue un rôle homéostatique dans l’immunité des lymphocytes T et dans les réponses régulatrices des cellules TH17.
L’activation chronique de ces cellules par divers champignons non albicans entraîne l’expansion clonale de cellules CD4+ TH1 à réaction croisée qui reconnaissent les antigènes conservés dans de nombreuses levures. Les champignons commensaux et d’origine alimentaire peuvent contribuer à l’éventuelle réponse TH1 CTL ; cependant, les cellules TH17 réagissent à C. albicans semblent résister à de telles influences.
Ces lymphocytes T réactifs à la levure pourraient constituer des cibles thérapeutiques pour le traitement de la MC, peut-être par déplétion en lymphocytes T ou par des lymphocytes T régulateurs spécifiques de ces antigènes.
Cela pourrait révéler un mécanisme général selon lequel la sélection de lymphocytes T à réaction croisée pourrait permettre à l’immunité adaptative de faire face à l’énorme diversité d’antigènes microbiens qui, s’ils ne sont pas correctement régulés, pourraient se faire au détriment du développement de la chronicité et de la contribution à la résistance thérapeutique dans les MII. en raison de l’activation persistante de l’antigène.»
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