La pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a considérablement perturbé la société dans son ensemble. La propagation mondiale du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), le virus à ARN qui a causé la pandémie, a fait plus de quatre millions de morts. Au cours des deux dernières années, les scientifiques ont mené des recherches approfondies sur ce virus, ce qui a considérablement amélioré notre compréhension des coronavirus. Les scientifiques pensent que pour prévenir de futures épidémies, il est important de comprendre l’interaction entre le virus et les protéines de l’hôte affectant le mécanisme d’infection et la clairance immunitaire.
L’une des fonctions les plus importantes de la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2, une protéine structurelle, est qu’elle facilite la liaison du virus, via son domaine de liaison au récepteur (RBD), à l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine. 2 (hACE2 ou ACE2) à la surface cellulaire. En bref, la protéine S joue un rôle important dans l’invasion virale dans une cellule hôte.
Sommaire
Glucosylation des protéines structurelles
Dans les virus, les protéines structurelles, comme la protéine S, sont glycosylées. Cela aide les agents pathogènes à échapper au système immunitaire de l’hôte, à accéder aux protéases et à renforcer l’attachement cellulaire en favorisant des changements dans les structures protéiques. Plusieurs virus de mammifères utilisent des glycanes, c’est-à-dire des glycoprotéines ou des glycolipides présents à la surface cellulaire de l’hôte, comme récepteurs. De nombreux modèles informatiques aident à prédire le comportement du glycane et ses contributions structurelles. La protéine S est un trimère où chaque monomère obtient des glycosylates avec vingt-deux sequons de glycosylation liés à N et quatre sites de glycosylation prédits liés à O.
Plusieurs chercheurs ont déclaré que la glycosylation peut jouer un rôle post-vaccination ainsi que dans la résistance aux vaccins. Cependant, seul un nombre limité d’études sont disponibles qui traitent de la glycosylation sur l’interaction S-ACE2. Une étude précédente a discuté de l’énergie libre de liaison entre le RBD et l’ACE2, et l’impact de la glycosylation des protéines. Très récemment, la glycosylation est devenue un objectif plus important dans les simulations.
Une nouvelle étude
Une nouvelle étude a été publiée sur le bioRxiv* serveur de préimpression, qui se concentre sur le mécanisme derrière la liaison du SARS-CoV-2 avec le récepteur hôte, en utilisant une approche de dynamique moléculaire. Les auteurs de cette étude visent à mettre en évidence le rôle des glycanes dans l’initiation de l’interaction entre S et ACE2.
Ces résultats ont ensuite été validés par des études expérimentales. Les auteurs de l’étude ont précédemment signalé un modèle entièrement glycosylé pour les protéines SARS-CoV-2 RBD et ACE2 avec différents modèles de glycosylation. La présente étude est une continuation de l’étude précédente, qui a exploré davantage l’impact des glycanes sur l’énergie et la durée de liaison entre S et ACE2.
Dans cette étude, la liaison entre le RBD de la protéine S et le récepteur ACE2 a été étudiée à l’aide de la dynamique moléculaire dirigée, également connue sous le nom de traction de protéines. Au total, dix-huit simulations de tirage ont été réalisées. Les résultats de la présente étude ont révélé que les glycanes peuvent influencer des interactions plus fortes et à plus long terme qui se prolongent en raison d’un mécanisme de glissement entre les glycanes. Ce mécanisme implique la rupture d’une liaison hydrogène, et une autre prend sa place à une distance plus grande, ce qui a été clairement montré via les cartes de liaisons hydrogène fournies par les chercheurs impliqués dans cette étude.
L’analyse de l’équipe A1FrM8/SpFr a révélé la relaxation et la reformation des glycanes qui ont contribué aux liaisons hydrogène. De plus, différentes structures de MAN8 et GnGnXF3 sont également associées aux différentes interactions de liaison hydrogène entre un glycane ACE2 et un glycane RBD.
Les chercheurs ont découvert qu’un MAN8 plus plat favorise davantage de liaisons hydrogène entre MAN8 et ANaF6. Cela se traduit par une amélioration des interactions glycane-glycane et glycane-protéine pendant la traction pour A1FrM8/SpFr. Parallèlement à la liaison hydrogène, les auteurs de la présente étude ont également révélé que les interactions électrostatiques et Lennard Jones jouent également un rôle important dans la liaison de l’ACE2 et du RBD de la protéine S.
Importance de l’étude
Les auteurs de la présente étude ont rapporté que la glycosylation du RBD de la protéine S du SARS-CoV-2 et du récepteur ACE2 de la cellule hôte influence des interactions de liaison plus fortes et à plus longue distance entre les protéines. A une distance plus courte, des interactions directes ont lieu entre les résidus des protéines. Cependant, à plus longue distance, ces interactions sont médiées par les glycanes.
Les chercheurs ont analysé l’occupation des liaisons hydrogène et ont souligné que les glycanes ont un rôle plus important au-delà des motifs de liaison secondaires. Les glycanes jouent également un rôle clé dans le renforcement et l’extension des interactions protéine-protéine déjà existantes. Un comportement de glissement entre les glycanes affecte la force de liaison, tandis que la stabilité supplémentaire des glycanes aide à l’extension des interactions protéine-protéine. Les recherches futures devraient analyser des fragments plus gros de la protéine S, ce qui sera crucial pour un modèle plus réaliste de la stabilité du RBD, afin de traiter les impacts des mutations.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
