Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la réparation de l’ADN pourrait ouvrir la voie au développement d’inhibiteurs pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie.
La réparation par excision de nucléotide (NER) est une voie critique de réparation de l’ADN qui joue un rôle clé dans le maintien de la transcription et de l’intégrité du génome en éliminant les lésions volumineuses de l’ADN.
Les étapes clés de la réaction NER comprennent la reconnaissance des dommages, la séparation des brins par le moteur moléculaire TFIIH et l’excision d’environ 30 nucléases par les nucléases XPG et XPF, qui supprime les dommages et permet à la transcription de se poursuivre sans que la signalisation des dommages à l’ADN ne se produise. Mais la manière dont ces étapes sont coordonnées et réglementées n’est pas bien comprise.
Aujourd’hui, une avancée significative dans la démonstration du contrôle du mécanisme NER au niveau moléculaire a été identifiée dans une étude menée par une équipe internationale dirigée par des chercheurs de KAUST et de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center.
Le travail est potentiellement important pour le traitement du cancer, Ph.D. Amer Bralić, étudiant et auteur principal de l’étude, explique.
« Pendant la radiothérapie, les cellules cancéreuses sont irradiées pour réduire les tumeurs. Dans cette situation, cependant, le NER agit contre le traitement, essayant de réparer les dommages et empêchant la mort cellulaire, ce qui réduit considérablement l’efficacité du traitement. »
Pendant de nombreuses années, les chercheurs ont cherché un inhibiteur NER biologiquement sûr qui pourrait être administré aux patients atteints de cancer pour augmenter l’efficacité de la radiothérapie. Cependant, un obstacle important dans la conception d’inhibiteurs est le manque de connaissances de base sur le mécanisme NER. Le groupe de Samir Hamdan au KAUST est spécialisé dans l’analyse d’une seule molécule de la réplication et de la réparation de l’ADN humain et a utilisé cette technique pour révéler comment 30 protéines interviennent dans le NER.
Ils ont découvert comment TFIIH utilise XPG pour stimuler son activité motrice afin de localiser l’ADN endommagé. À son tour, une fois que TFIIH localise les dommages, il autorise l’activité nucléase XPG à les exciser. Cette découverte importante a été sélectionnée comme « article révolutionnaire » par la revue Recherche sur les acides nucléiques. « La découverte dévoile un mécanisme de contrôle fondamental dans le NER et plaide pour s’attaquer à l’interaction entre TFIIH et XPG en tant que cible médicamenteuse efficace », déclare Hamdan.
Un paysage complexe de mutations dans les protéines NER est à l’origine de plus de 10 maladies cliniques, où des mutations dans une protéine peuvent provoquer différentes maladies et différentes combinaisons de protéines peuvent provoquer une maladie.
Nos découvertes mécanistes fournissent de nouvelles perspectives sur la liaison des informations au niveau moléculaire aux états pathologiques. »
Amer Bralić, auteur principal de l’étude
« Grâce à la KAUST Smart Health Initiative, nous travaillerons avec des cliniciens du Royaume pour étudier le paysage mutationnel clinique des protéines NER chez les patients », conclut Hamdan.
