Pour les patients qui reçoivent une transplantation cardiaque dans un avenir proche, le vieil adage «Les bonnes choses viennent en petits paquets» peut devenir des mots à vivre.
Dans une étude récente, des chercheurs de Johns Hopkins Medicine et du National Cancer Institute (NCI) ont démontré chez la souris qu'ils pouvaient facilement administrer un médicament anti-rejet prometteur directement dans la zone entourant un cœur greffé en le conditionnant dans un minuscule tridimensionnel, cocon de gel protéiné connu sous le nom d'hydrogel.
Mieux encore, les chercheurs affirment que la libération du médicament est étalée dans le temps, ce qui le rend hautement régulable et élimine le besoin de médicaments quotidiens pour contrôler le rejet.
Les résultats sont présentés dans le numéro du 18 août 2020 de la revue Petit.
La prévention du rejet d'un cœur transplanté a souvent été une situation sans issue. Si vous donnez à un receveur d'organe de grandes quantités de médicaments immunosuppresseurs, des effets secondaires graves peuvent survenir, notamment des lésions rénales, de l'hypertension, des déséquilibres de la glycémie et même des lymphomes.
La diminution de la dose peut être plus sûre pour la santé générale, mais augmente le risque que le rejet ne soit pas correctement contrôlé et que le cœur greffé soit perdu.
«Ce qu'il fallait, c'était une méthode d'administration du médicament qui n'obtiendrait le médicament anti-rejet que là où c'était nécessaire; protégerait le médicament contre une dégradation prématurée; et maintenir une concentration élevée pendant la période de temps nécessaire pour recycler le système immunitaire», explique l'étude co- auteur Giorgio Raimondi, M.Sc., Ph.D., professeur adjoint de chirurgie plastique et reconstructive à la Johns Hopkins University School of Medicine.
Deux études antérieures ont utilisé la méthode de l'hydrogel pour délivrer avec succès des médicaments immunosuppresseurs conventionnels à d'autres sites, ce qui nous a incités à l'essayer pour les cœurs transplantés. De plus, le travail d'une équipe du NCI Frederick National Laboratory for Cancer Research sous la direction de Joel Schneider (Ph.D., co-auteur de l'étude) a montré que les emballages d'hydrogel-médicament peuvent être administrés par seringue. «
Giorgio Raimondi, M.Sc., Ph.D., Co-auteur de l'étude, professeur adjoint de chirurgie plastique et reconstructive, École de médecine de l'Université Johns Hopkins
Le médicament que ces chercheurs voulaient fournir aux cœurs transplantés est le tofacitinib, un inhibiteur du processus par lequel les cellules alertent leur réceptivité à la liaison avec des protéines induisant l'inflammation appelées cytokines.
Dans les réponses immunitaires normales aux envahisseurs étrangers dans le corps, les cytokines jouent un rôle essentiel dans l'alerte des globules blancs spécialisés -; Lymphocytes T -; pour attaquer et éliminer les bactéries ou virus menaçants. Cependant, les cytokines en présence d'un cœur transplanté peuvent amener le système immunitaire à détruire le greffon.
Pour voir si un coursier d'hydrogel pouvait être utilisé pour administrer le tofacitinib, les chercheurs ont d'abord greffé des cœurs de souris dans le cou des souris receveuses pour créer un modèle animal d'une greffe humaine.
Ensuite, ils ont mélangé le tofacitinib avec une solution de petits fragments de protéines qui se sont assemblés autour du médicament au cours d'un processus d'incubation de 24 heures que Raimondi assimile aux kits «fabriquez vos propres cristaux» populaires auprès des enfants.
«Nous avons constaté que la transformation du tofacitinib en cristal contrôlait le mieux la façon dont le médicament se propage à partir de l'hydrogel», déclare l'auteur principal de l'étude Poulami Majumder, Ph.D., ancien stagiaire postdoctoral NCI à Frederick. «L'hydrogel de tofacitinib microcristallin résultant, ou MTH, était extrêmement stable, préservait le médicament encapsulé en parfait état et pouvait être injecté sur le site de transplantation simplement en utilisant une seringue.
Les chercheurs ont testé le système de délivrance de MTH dans leur modèle de souris en tandem avec un deuxième médicament immunosuppresseur, CTLA4-Ig, qui a été injecté séparément. C'était la première fois que cette thérapie combinée spécifique était essayée.
Pour déterminer si l'emplacement de la livraison de MTH était important, les chercheurs ont injecté le médicament emballé localement, sur le site de transplantation et à distance, près de la queue de la souris. Comme prévu, seul le groupe de souris avec des injections locales a montré une augmentation significative du temps de survie du greffon.
«La survie moyenne des cœurs greffés dans le groupe injecté localement était d'environ 125 jours, contre seulement 35 jours pour les souris ayant reçu une injection de MTH loin de la greffe», explique Raimondi. « Nous avons également testé le plasma du premier groupe et n'avons trouvé que des traces détectables de tofacitinib au minimum – ce qui signifie que l'administration de MTH maintient le médicament à proximité du site de transplantation et lui permet d'agir en synergie avec CTLA4-Ig pour fournir une protection renforcée et durable de l'organe. . «
Sans le traitement tofactinib / CTLA4, dit Raimondi, les cœurs de souris transplantés ont cessé de battre dans les 10 jours.
Raimondi dit que l'un des avantages de l'utilisation de la MTH comme système d'administration de médicaments est que l'hydrogel libère son contenu lentement, sur une période de 5 à 20 jours, et ne provoque pas d'autres complications car il est biocompatible, non inflammatoire et biodégradable.
Lui et ses collègues pensent qu'en utilisant l'ingénierie des cristaux pour améliorer davantage la capsule d'hydrogel, il est possible d'obtenir plus de contrôle sur la vitesse de libération -; un objectif critique à atteindre avant que des essais sur l'homme puissent être tentés -; ou bien, la capsule peut être rendue « accordable » pour administrer le médicament uniquement lorsque le cœur greffé est attaqué par le système immunitaire.
Les chercheurs estiment également qu'avec des recherches et des tests supplémentaires, le système d'administration de MTH pourrait être appliqué à la lutte contre le rejet d'organes transplantés autres que le cœur et au traitement des maladies auto-immunes.
