En 2021, des recherches menées par Ryan Flynn, MD, PhD, et son mentor, Nobel Laureate, Carolyn Bertozzi, PhD, ont ouvert un nouveau chapitre en biologie, caractérisant un nouveau type de joueur à la surface de la cellule: les glycornas. Prolonger cette découverte récemment dans CelluleFlynn et ses collègues ont montré que les glycorns forment des grappes hautement organisées avec des protéines de liaison à l'ARN à la surface cellulaire. Ces grappes semblent réguler la communication entre les cellules et leur environnement.
Maintenant, signaler Biotechnologie de la natureL'équipe de Flynn dans le programme de cellules souches du Boston Children's Hospital et du Dana-Farber / Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center démontrent une première application de cette nouvelle biologie: lutte contre le cancer.
Avec des collaborateurs au Cambridge (UK) STEM Cell Institute, dirigé par Konstantinos Tzelepis, PhD, et Maria Eleftheriou, PhD, ils montrent qu'une protéine de liaison à l'ARN à la surface de la cellule, NPM1, pourrait être une cible sélective puissante pour traiter la leucémie myéloïde aiguë (AML), ainsi que des tumeurs solides.
Ciblant la protéine NPM1
La LMA, un cancer du sang rapidement progressive, a été difficile à cibler thérapeutiquement car bon nombre de ses voies de conduite sont également essentielles pour les cellules non cancéreuses, y compris les cellules souches sanguines. « La maladie peut être insensible aux médicaments existants, ou les patients peuvent être trop fragiles pour obtenir des thérapies classiques, car la toxicité est trop élevée », explique Flynn.
Lui et ses collègues se sont concentrés sur NPM1 parce que les mutations dans le Npm1 Le gène a été fortement impliqué dans la LMA adulte – conduisant environ 60% des cas non attribués aux anomalies chromosomiques. Bien que NPM1 se trouve normalement à l'intérieur de la cellule, Flynn, Tzelepis et ses collègues ont montré que dans les cellules MALL malignes, elle est présentée à la surface.
La quantité de surface cellulaire NPM1 était plus de dix fois plus élevée sur les cellules leucémiques par rapport aux cellules saines. Il a été très fortement exprimé sur les cellules de presque tous les patients que nous avons regardés. Il y avait plus d'une différence de 100 fois entre les cellules souches sanguines cancéreuses et saines; Les cellules souches sanguines normales n'ont presque pas de NPM1 à leur surface. «
Ryan Flynn, MD, PhD
Parce que c'est un marqueur de surface, NPM1 est facilement détectable avec des méthodes simples et pourrait fournir un moyen de surveiller les patients. Mais la vraie beauté de NPM1 étant sur la surface des cellules est qu'elle peut être facilement ciblée avec des agents largement utilisés tels que les anticorps.
En utilisant un anticorps monoclonal ciblant NPM1, les chercheurs ont vu une activité anti-tumorale robuste dans de multiples modèles in vivo d'AML, tandis que les cellules sanguines non cancéreuses et les cellules souches ont été épargnées. Dans quatre modèles de leucémie souris séparés, les anticorps ont neutralisé la LMA et la survie prolongée, sans toxicité apparente.
Plus excitant, les anticorps ont effectivement ciblé les cellules souches leucémiques dans des échantillons de moelle osseuse et des modèles de souris. « Cela est essentiel, car une poignée de cellules souches de leucémie peuvent régénérer le cancer même si elle semble être éradiquée », explique Flynn.
Et les autres cancers?
Les avantages potentiels du ciblage du NPM1 pourraient s'étendre à d'autres cancers. L'équipe a testé 47 modèles de tumeurs solides humaines et de souris et a constaté que la plupart avaient la surface cellulaire NPM1 à des degrés divers. Des expériences chez la souris ont suggéré que les anticorps monoclonaux ciblant la surface cellulaire NPM1 pourraient être efficaces contre certaines tumeurs solides, y compris le cancer de la prostate et colorectal.
« Trouver des cibles de surface cellulaire spécifiques aux tumeurs malignes mais épargnées aux tissus sains a été un objectif de longue date pour l'immuno-oncologie », explique Benson George, MD, PhD, dans le Flynn Lab, qui était co-premier auteur sur le nouvel article avec Eleftheriou. « De nombreux cancers manquent de poignées moléculaires connues qui peuvent être exploitées en toute sécurité pour signaler le système immunitaire à attaquer. Un excellent exemple de cela est le cancer colorectal, qui a une incidence croissante. »
« Le développement de nouvelles thérapies contre le cancer dépend en grande partie de la découverte de la biologie du nouveau cancer », explique Konstantinos Tzelepis, collaborateur au Cambridge (UK) Red Cell Institute. « Je suis très heureux que notre travail collaboratif ait conduit à la découverte d'une approche prometteuse de la biotechnologie pour cibler les cancers de besoin médicaux non satisfaits. Notre objectif est de mieux comprendre et accélérer la traduction de ces nouveaux antigènes dans de nouveaux traitements efficaces. »
Dans les travaux futurs, l'équipe prévoit d'enquêter pourquoi Les cellules remettent à la surface NPM1 et explorent si les grappes de glycorne et les protéines de liaison à l'ARN contiennent d'autres molécules ciblerables pertinentes pour le cancer.
« Nous émettons l'hypothèse que l'amener NPM1 à la surface cellulaire est en quelque sorte bénéfique pour la tumeur », explique Flynn. « C'est vraiment une nouvelle classe d'antigènes tumoraux. »
