Une nouvelle approche de la conception de médicaments moléculaires a donné un médicament très prometteur contre le cancer de la vessie, qui a induit une excrétion rapide des cellules tumorales et a entraîné une réduction significative de la taille de la tumeur lorsqu’il est utilisé dans des essais cliniques.
Ces effets puissants ont été observés chez des patients atteints d’un cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC) et le traitement s’est avéré sûr, car aucun effet secondaire lié au médicament n’a été observé.
La recherche passionnante a impliqué un groupe collaboratif de scientifiques du Trinity College Dublin, de l’Université Charles et du Motol Hospital (Prague), de l’Université de Lund et de la start-up Hamlet Pharma. L’étude vient d’être publiée dans une revue de premier plan Communication Nature.
Cancer de la vessie – un tueur mondial
Le cancer de la vessie est la cinquième tumeur maligne la plus courante en Europe (et la quatrième aux États-Unis). Il est associé aux coûts de traitement à vie les plus élevés par patient de tous les cancers, et plus de 80 % des patients récidivent après l’ablation chirurgicale complète de la première tumeur.
Au cours des trois dernières décennies, peu de médicaments ont été approuvés pour les maladies non invasives sur le plan musculaire et – aggravant le problème – l’accès à ces médicaments est limité par un approvisionnement insuffisant, y compris l’immunothérapie BCG et les chimiothérapies courantes telles que la mitomycine et l’épirubicine.
La nouvelle approche
La nouvelle approche impliquait la conception d’un candidat-médicament utilisant le concept de « protéines intrinsèquement désordonnées » (IDP), qui se rapporte à la compréhension récente qu’un grand segment de protéines dans le corps n’a pas de structure 3D fixe (elles prennent généralement chacune forme dans une variété de façons/structures qui changent en fonction d’un éventail de facteurs).
Cela contraste avec l’orientation plus courante de la conception des médicaments, qui est basée sur le concept de « cadenas et clé ». Cela est lié à l’idée que les protéines ont des structures 3D fixes et bien organisées, permettant de concevoir des médicaments pour cibler des régions très spécifiques.
La nouvelle approche impliquait l’utilisation d’un complexe IDP connu sous le nom de HAMLET – un composant du lait humain – qui, lorsqu’il est partiellement déployé, possède d’énormes capacités anticancéreuses.
Le Dr Ken H Mok, professeur agrégé à l’École de biochimie et d’immunologie de Trinity et à l’Institut des sciences biomédicales de Trinity a dirigé l’élément structurel du travail. Il a dit:
« Les thérapies ciblées contre le cancer ont fait des progrès significatifs ces dernières années, mais le manque de spécificité tumorale reste une préoccupation importante. Peu de thérapies actuelles tuent les cellules cancéreuses sans endommager les tissus sains, et les effets secondaires graves sont désormais acceptés comme un prix nécessaire à payer pour survivre ou guérir. Cette recherche est donc extrêmement excitante car les essais cliniques montrent un grand impact sur la réduction de la taille des tumeurs chez les personnes atteintes de cette forme de cancer de la vessie sans aucun effet secondaire.
« D’un point de vue scientifique – et avec un clin d’œil au grand potentiel pour d’autres découvertes thérapeutiques – il est également extrêmement excitant d’avoir contribué à une approche entièrement nouvelle de la conception de médicaments moléculaires. Les protéines intrinsèquement désordonnées composent plus de 50 % du protéome humain et leur la malléabilité à s’adapter pour lier une variété de surfaces peut, dans certains cas comme celui-ci, entraîner un gain de fonction.Un motif peut avoir une «faiblesse cible» que d’autres n’ont pas.
« Ce concept peut aider les gens à comprendre pourquoi les médicaments conçus à l’aide des principes de « verrouillage et de clé » échouent souvent dans les essais cliniques s’ils rencontrent différentes formes structurelles de la protéine qu’ils ont été conçus pour attaquer. Une fois que les plans ont changé, un médicament prometteur peut ne pas avoir le résultat souhaité. impacter.
« D’une certaine manière, nous assistons à une variation rapide analogue de la structure des protéines au cours de cette pandémie de COVID-19, bien que par le biais de l’échantillonnage de l’espace de mutation. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une protéine intrinsèquement désordonnée, la protéine de pointe (protéine S) du virus est continuellement faire varier sa stabilité thermodynamique ou lui permettre d’être traité plus facilement par nos cellules – en d’autres termes, il pratique une sorte de fluidité conformationnelle. »
La source:
Référence de la revue :
Brisuda, A., et al. (2021) Thérapie du cancer de la vessie à l’aide d’un complexe peptidique tumoricide fluide conformationnel. Communications naturelles. doi.org/10.1038/s41467-021-23748-y.
