Comme la bête mythologique grecque avec une queue de serpent et deux têtes féroces, un médicament potentiel contre la maladie de Parkinson créé dans le laboratoire du chimiste Matthew Disney, Ph.D., est également un type de chimère à deux têtes. L’un recherche un élément clé de l’ARN responsable de la maladie de Parkinson, tandis que l’autre incite la cellule à le couper en morceaux pour le recycler.
La recherche est décrite dans le numéro du 9 janvier du Actes de l’Académie nationale des sciencesou PNAS.
La maladie de Parkinson est une maladie frustrante et bien trop courante. Peu à peu, les personnes atteintes de la maladie de Parkinson perdent des cellules cérébrales et d’autres neurones nécessaires à la fabrication du neurotransmetteur dopamine. Cette perte progressive les amène à développer des muscles rigides et tendus et des tremblements, et entraîne des difficultés de sommeil, d’humeur, d’élocution, d’alimentation et de mouvement.
Les traitements couramment utilisés comprennent des médicaments qui remplacent la dopamine. D’autres traitements, tels que la stimulation cérébrale profonde, aident à résoudre les problèmes de mouvement qui se développent à mesure que la maladie s’aggrave. Mais même si ces types de traitements atténuent les symptômes, ils ne guérissent pas, entraînent des effets secondaires et ne modifient pas la trajectoire de la maladie. Aux États-Unis, environ 500 000 personnes vivent avec la maladie de Parkinson.
Pour changer le cours de cette maladie, nous devons nous attaquer à sa cause. Pour de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson, cette cause apparente est l’accumulation d’une protéine toxique appelée alpha-synucléine, dans et autour de leurs neurones. »
Matthew Disney, Ph.D., professeur d’institut doté et directeur du département de chimie de l’Institut Herbert Wertheim UF Scripps pour l’innovation et la technologie biomédicales à Jupiter, en Floride
Malheureusement, l’alpha-synucléine s’est révélée être une protéine particulièrement difficile à traiter en raison de sa forme indisciplinée et désorganisée et de l’absence de structures médicamenteuses claires, a ajouté Disney.
« Dans des situations comme celle-ci, nous avons découvert que cibler l’ARN nécessaire à la construction de la protéine toxique peut constituer une stratégie optimale pour ralentir, voire arrêter la progression de la maladie », a-t-il ajouté.
Le laboratoire de Disney se concentre sur l’interférence ou la dégradation de l’ARN nécessaire à l’assemblage des protéines impliquées dans la maladie. Il s’agit d’un concept relativement nouveau. La plupart des médicaments sur le marché agissent en se liant aux protéines pour modifier leur fonction. Mais toutes les protéines pathogènes ne peuvent pas être ciblées avec succès par des médicaments. Certains sont trop changeants, certains manquent de structures médicamenteuses, certains se replient de manière à dissimuler leurs sites actifs.
L’approche de Disney consiste à empêcher la production des protéines problématiques. Pour ce faire, il faut cibler leur ARN. Voici pourquoi : les protéines sont assemblées dans les cellules par un processus qui implique la lecture et la traduction d’un gène, le transport de cette information du noyau cellulaire vers son cytoplasme via l’ARN messager, et l’assemblage d’usines de production de protéines appelées ribosomes, également construites. d’ARN, dans le cytoplasme. Les ribosomes assemblent les protéines, un acide aminé à la fois. Le médicament potentiel de Disney contre la maladie de Parkinson, qu’il appelle Syn-RiboTAC, se lie à une section d’ARN messager qui indique à un ribosome de démarrer l’assemblage des protéines. Sans le signal « start », la protéine toxique ne se construit pas.
Les premiers auteurs de l’étude PNAS de Disney étaient des étudiants diplômés de son laboratoire. Yuquan Tong est actuellement étudiant à la Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences sur le campus de Jupiter, en Floride, et Peiyuan Zhang, Ph.D., est un récent diplômé, maintenant chercheur postdoctoral au Massachusetts Institute of Technology.
« Dans les modèles murins atteints de la maladie de Parkinson, nous constatons qu’une réduction de l’alpha-synucléine, même de 25 %, est thérapeutiquement bénéfique », a déclaré Tong. « Dans des études sur des neurones induits chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, nous constatons que la stratégie Syn-RiboTAC réduit la production d’alpha-synucléine d’environ 50 %. Nous avons constaté que l’ajout du RiboTAC produit un gain de puissance significatif. »
Disney a ajouté que le composé présentait également une bonne sélectivité, importante pour éviter les effets secondaires indésirables, et une meilleure pénétration de la barrière cérébrale par rapport aux autres composés étudiés.
Parmi les autres collaborateurs de l’étude figuraient le médecin-chercheur M. Maral Mouradian, MD, de l’Université Rutgers, dont les patients ont fait don de tissus pour créer des neurones induits.
Beaucoup de travail reste à faire, alors que l’équipe travaille à affiner le médicament à deux têtes et à améliorer ses propriétés médicamenteuses, ont indiqué les scientifiques. La préparation d’un composé expérimental pour des essais cliniques chez l’homme peut parfois prendre des années, à mesure que des améliorations sont apportées et que des données sont collectées.
« Le besoin médical d’un traitement véritablement modificateur de la maladie est important, et nous savons que les patients attendent de meilleures options », a déclaré Disney. « Nous espérons que nous sommes sur la voie de jours meilleurs pour les personnes vivant avec la maladie de Parkinson. »
