Les scientifiques ont créé un nouveau traitement contre les traumatismes crâniens (TCC) qui a réduit les lésions cérébrales de 56 % et réduit considérablement les niveaux d’inflammation locale chez les porcs. La nouvelle approche exploite les macrophages, un type de globules blancs qui peuvent augmenter ou diminuer l’inflammation dans le corps en réponse à une infection et à une blessure. L’équipe a créé des microparticules en forme de disque appelées « sacs à dos » contenant des molécules anti-inflammatoires, puis les a attachées directement aux macrophages. Ces molécules maintenaient les cellules dans un état anti-inflammatoire lorsqu’elles arrivaient au site de la lésion cérébrale, leur permettant ainsi de réduire l’inflammation locale et d’atténuer les dommages causés. La recherche est rapportée dans Nexus PNAS.
« Chaque année, des millions de personnes souffrent d’un traumatisme crânien, mais il n’existe actuellement aucun traitement au-delà de la gestion des symptômes. Nous avons appliqué notre technologie de sac à dos cellulaire – que nous utilisions auparavant pour améliorer la réponse inflammatoire des macrophages aux tumeurs cancéreuses – pour délivrer des anti-inflammatoires localisés. traitement dans le cerveau, qui aide à atténuer la cascade d’inflammation incontrôlée qui provoque des lésions tissulaires et la mort dans un modèle pertinent pour l’homme », a déclaré l’auteur principal Samir Mitragotri, Ph.D., dans le laboratoire duquel la recherche a été réalisée. Mitragotri est membre du corps professoral du Wyss Institute de l’Université Harvard et professeur Hiller de bio-ingénierie et professeur Hansjörg Wyss d’ingénierie d’inspiration biologique à la John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) de Harvard.
Arrêter un train d’inflammation incontrôlable
Aux États-Unis, plus d’un million de personnes souffrent chaque année d’un traumatisme crânien (TCC), environ 230 000 d’entre elles sont hospitalisées et près de 70 000 meurent de causes liées au TCC. Il n’existe actuellement aucun traitement pour les dommages causés aux tissus cérébraux lors d’un traumatisme crânien, au-delà de la gestion des symptômes du patient. L’un des principaux facteurs responsables des dommages causés par le TBI est une cascade inflammatoire incontrôlée dans le cerveau.
À mesure que les cellules meurent sous l’impact, elles libèrent un cocktail de molécules de cytokines pro-inflammatoires qui attirent les cellules immunitaires pour nettoyer les dégâts. Mais les mêmes molécules de cytokines peuvent également perturber la barrière hémato-encéphalique, ce qui provoque une fuite de sang dans le cerveau. L’accumulation de sang dans le cerveau provoque un gonflement, une altération de l’apport d’oxygène et une augmentation de l’inflammation, et crée un cercle vicieux de saignements et de dommages qui entraîne encore plus de mort cellulaire.
Le laboratoire Mitragotri a vu une opportunité dans ce problème.
On pense généralement que les thérapies anti-inflammatoires peuvent être efficaces pour traiter les traumatismes crâniens, mais jusqu’à présent, aucune d’entre elles n’a prouvé son efficacité clinique. Nos travaux antérieurs avec les macrophages nous ont montré que nous pouvons utiliser notre technologie de sac à dos pour piloter efficacement leur comportement lorsqu’ils arrivent sur le site de la blessure. Puisque ces cellules sont déjà des acteurs actifs dans la réponse immunitaire naturelle du corps à un traumatisme crânien, nous avions l’intuition que nous pourrions augmenter cette biologie préexistante pour réduire les dommages initiaux. »
Rick Liao, Ph.D., co-premier auteur, chercheur postdoctoral au Wyss Institute et SEAS
« Corps, guéris-toi »… avec des sacs à dos
Les macrophages sont des cellules très malléables et peuvent « basculer » entre des états pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Alors que les travaux antérieurs de l’équipe sur le cancer visaient à maintenir les macrophages dans un état pro-inflammatoire lorsqu’ils arrivent dans le microenvironnement réduisant l’inflammation d’une tumeur, ce nouveau projet tenterait de faire le contraire : maintenir les macrophages « calmes » dans le contexte criblé d’inflammation d’une lésion cérébrale.
Pour ce faire, ils ont utilisé un « sac à dos » en forme de disque qu’ils avaient précédemment conçu pour traiter la sclérose en plaques et qui contenait des couches de deux molécules anti-inflammatoires : la dexaméthasone, un stéroïde, et l’interleukine-4, une cytokine qui encourage les macrophages à adopter un anti-inflammatoire. -état inflammatoire. Ils ont ensuite incubé ces microparticules avec des macrophages humains et porcins. in vitro et j’ai constaté que les sacs à dos adhèrent de manière stable aux cellules sans provoquer d’effet négatif. Ils ont également observé que l’application de leurs sacs à dos diminuait l’expression de biomarqueurs pro-inflammatoires et augmentait l’expression de biomarqueurs anti-inflammatoires, maintenant les macrophages du porc dans un état de guérison.
Mais pour prouver que ce changement fonctionnerait dans le corps, ils ont dû tester les macrophages porteurs du sac à dos. in vivo. Ils ont choisi les porcs comme organisme modèle parce que les structures de leur cerveau et leurs réponses aux blessures imitent plus fidèlement celles des humains que celles des souris.
« Notre plus grand défi dans ce projet a probablement été d’augmenter la production pour correspondre à ce dont nous avions besoin pour mener les expériences. Nos études précédentes ont été réalisées sur des rongeurs, ce qui a nécessité environ deux millions de macrophages et quatre millions de sacs à dos administrés par sujet. Pour l’étude sur le porc, nous il fallait 100 millions de macrophages et 200 millions de sacs à dos par sujet – à l’échelle de ce qui serait administré chez l’homme – et beaucoup de mains secourables », a déclaré la co-première auteure Neha Kapate, Ph.D., boursière postdoctorale à l’Institut Wyss et LES MERS. L’équipe finale était composée de plus de 20 membres provenant du Wyss Institute, de Harvard, du MIT et du Mass General Hospital (MGH).
Une fois qu’ils ont généré suffisamment de macrophages porcins, ils les ont infusés dans le sang des porcs quatre heures après un traumatisme crânien. Sept jours plus tard, ils ont analysé le cerveau des animaux. Les porcs ayant reçu le traitement aux macrophages présentaient une concentration élevée de cellules dans la zone entourant immédiatement le site de la blessure, leurs lésions étaient 56 % plus petites et les hémorragies étaient significativement moins nombreuses que chez les animaux non traités.
Les cellules immunitaires locales présentaient également une quantité plus faible d’un marqueur d’activation pro-inflammatoire appelé CD80, indiquant que les macrophages avaient réussi à contrôler les dommages en réduisant l’inflammation dans le cerveau. Corroborant ces données, les niveaux de deux biomarqueurs solubles de l’inflammation dans le sang et le liquide céphalo-rachidien étaient plus faibles chez les animaux traités que chez les animaux non traités. Le traitement aux macrophages n’a également provoqué aucun effet négatif.
L’équipe prévoit de mener de futures études visant à élucider exactement comment leur thérapie anti-inflammatoire par les macrophages affecte l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique afin de prévenir les saignements, ce qui pourrait également être prometteur pour traiter d’autres affections telles que les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques.
« La sensibilité des macrophages à leur environnement local a historiquement empêché les scientifiques de tirer pleinement parti de leurs capacités de modulation immunitaire. Cette étude impressionnante décrit une thérapie basée sur les macrophages véritablement nouvelle et potentiellement puissante pour traiter l’inflammation qui est à l’origine de tant de maladies humaines. maladies d’une manière efficace et non invasive qui fonctionne avec la biologie plutôt que contre elle », a déclaré le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D. Ingber est aussi le Professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et au Boston Children’s Hospital, et au Professeur Hansjörg Wyss d’ingénierie bioinspirée chez SEAS.
Les autres auteurs de l’étude comprennent Luke Sodemann, Tawny Stinson, Bryan Golemb, Alexander Hone et Andrea Slate de MGH ; Supriya Prakash, Ninad Kumbhojkar, Vineeth Chandran Suja, Suyog Shaha, Kyung Soo Park, Michael Dunne et Kolade Adebowale du Wyss Institute et SEAS ; Lily Li-Wen Wang et Morgan James du Wyss Institute, Harvard SEAS et MIT ; Mikayla Flanz, Rohan Rajeev, Dania Villafuerte et John Clegg de Harvard SEAS ; Declan McGuone de la Yale School of Medicine et Beth Costine-Bartell du MGH et de la Harvard Medical School.
Cette recherche a été financée par le Département américain de la Défense sous la subvention n° W81XWH-19-2-0011, la bourse de recherche supérieure de la National Science Foundation sous les subventions n° 1122374 et 1745302, l’Institut national de la santé Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health et Développement humain dans le cadre de la subvention n° R01 HD099397, du Wyss Institute de l’Université Harvard et de Harvard SEAS.
