Le vieillissement est un facteur commun à de nombreuses maladies. Alors, et s’il était possible de les traiter en agissant sur les causes du vieillissement ou, plus précisément, en agissant sur le raccourcissement des télomères, les structures qui protègent les chromosomes?
Cette stratégie est poursuivie par le Groupe Télomères et Télomérase du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), qui a déjà réussi à guérir la fibrose pulmonaire et les infarctus chez la souris en allongeant les télomères.
Aujourd’hui, ils font un premier pas pour faire de même avec la fibrose rénale en démontrant que les télomères courts sont à l’origine de cette maladie, qui est également associée au vieillissement.
La nouvelle étude sera publiée cette semaine dans la revue Vieillissement de la nature.
La fibrose rénale est la cause la plus fréquente d’insuffisance rénale, une maladie qui ne peut actuellement être traitée que par dialyse. Il se caractérise par une cicatrisation excessive du tissu, qui durcit et perd sa fonctionnalité.
Ces résultats montrent le rôle important que jouent les télomères courts dans son développement, et cette découverte ouvre sans aucun doute de nouvelles portes pour le traitement de la fibrose rénale. «
Sarita Saraswati, première auteure et chercheuse de l’étude, Telomeres and Telomerase Group, Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO)
Les auteurs, dirigés par Maria A. Blasco, proposent également un lien possible entre les télomères courts et la fibrose rénale: un phénomène appelé transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), un processus de base qui est crucial pour le fonctionnement de l’organisme et est impliqué en régénération et réparation. Les télomères courts exacerbent l’EMT dans les reins et favorisent ainsi la cicatrisation pathologique du tissu rénal, c’est-à-dire la fibrose.
«C’est nouveau – c’est la première fois que des télomères courts sont liés à une transition épithéliale à mésenchymateuse», déclare Blasco. « De plus, il s’agit d’un lien important car ce processus et les gènes qui le régulent sont également impliqués dans le cancer. »
Bien que nouvelle, la découverte était attendue. On savait que la surexpression de gènes impliqués dans la transition épithéliale-mésenchymateuse pouvait conduire à une fibrose rénale; d’autre part, il a également été décrit que les patients atteints de fibrose rénale ont des télomères plus courts. « Nous avons donc spécifiquement recherché des altérations dans l’expression des gènes impliqués dans la transition épithéliale-mésenchymateuse chez nos souris atteintes de télomères courts et de fibrose rénale, pour voir si des télomères courts pourraient être le déclencheur des changements d’expression de ces gènes », explique Blasco. « Et c’était effectivement le cas. »
Elle touche plus de 10% des personnes âgées de plus de 65 ans
On estime que 11% des personnes de plus de 65 ans souffrent d’insuffisance rénale chronique modérée, une maladie potentiellement mortelle dont l’incidence augmente en raison du vieillissement de la population. La fibrose rénale est l’un des prédicteurs de la gravité de l’insuffisance rénale.
Le groupe de Blasco au CNIO a déjà montré que les télomères courts sont à l’origine d’autres maladies liées à l’âge, comme la fibrose pulmonaire.
Pour déterminer si la même chose se produit avec la fibrose rénale, ils ont travaillé avec un modèle animal qui reproduit ce qui, selon leur hypothèse, se produit chez les personnes âgées atteintes de fibrose pulmonaire: une souris avec des télomères courts qui est également exposée à de faibles doses d’une toxine rénale qui imite l’exposition des personnes aux dommages environnementaux tout au long de leur vie.
Les télomères sont des protéines qui protègent les extrémités des chromosomes lorsqu’une cellule se divise, ce qui se produit plusieurs fois au cours de la vie pour – entre autres choses – régénérer les tissus. À chaque division cellulaire, les télomères deviennent plus courts jusqu’à ce qu’ils soient si courts qu’ils ne peuvent plus protéger les chromosomes. Les cellules endommagées de cette manière cessent de se diviser et les tissus vieillissent.
Souris imitant la maladie humaine
Dans cette étude, les chercheurs ont observé que le raccourcissement des télomères à lui seul ne suffit pas à provoquer une fibrose rénale, ce qui est prévisible car la maladie n’affecte pas 100% des personnes âgées. Cependant, si des souris avec des télomères courts étaient exposées à de faibles doses d’une toxine rénale, elles développaient une fibrose rénale. «Les souris ont reproduit tous les symptômes de la maladie humaine», explique Blasco.
La toxine administrée – l’acide folique – « n’est pas suffisante pour induire la fibrose chez les souris saines, mais elle agit en synergie avec les télomères courts », explique l’article.
Pour déterminer si les télomères jouent effectivement un rôle causal dans la maladie, les chercheurs ont créé un modèle de souris dépourvu de Trf1, une protéine essentielle à la fonction des télomères. Ces souris atteintes de télomères dysfonctionnels ont également développé une fibrose rénale, « soulignant l’importance d’une fonction télomère appropriée dans la protection contre la fibrose rénale », écrivent les auteurs.
Télomères courts qui modifient l’expression des gènes
Conscients que les gènes impliqués dans la transition épithéliale-mésenchymateuse sont surexprimés chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les auteurs ont étudié l’expression de ces gènes chez des souris avec des télomères courts. Effectivement, « nous avons constaté que les télomères courts induisent des changements dans l’expression des gènes impliqués dans l’EMT. »
En guise de démonstration finale de l’importance des télomères dans la fibrose rénale, les auteurs ont cultivé des cellules rénales dans lesquelles ils ont exprimé le gène de l’enzyme télomérase, qui allonge les télomères. Dans ces cellules avec des télomères restaurés, le programme de transition épithéliale-mésenchymateuse est revenu à la normale, et les cellules ont retrouvé leur apparence saine et pré-fibrose.
« Comme les télomères courts s’accumulent avec le vieillissement dans l’organisme, il est tentant de supposer que les programmes d’EMT pathologiques associés au vieillissement, tels que le cancer et différents types de fibrose tissulaire, peuvent être causés au moins en partie par la présence de télomères courts », concluent les auteurs.
Selon Saraswati, « compte tenu de l’implication significative de la fibrose dans le cancer, il est important de décrire l’origine de la fibrose rénale et de la corréler avec la présence de télomères courts. »
La source:
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Référence du journal:
Saraswati, S., et al. (2021) Les télomères courts et dysfonctionnels sensibilisent les reins au développement de la fibrose. Vieillissement de la nature. doi.org/10.1038/s43587-021-00040-8.
