Les chercheurs de l’UCSF ont développé une nouvelle approche potentiellement vitale qui peut empêcher les anticorps de déclencher le rejet immunitaire des cellules thérapeutiques et de transplantation modifiées.
Le rejet médié par les anticorps-;par opposition à l’agression chimique initiée par les cellules immunitaires-;s’est avéré particulièrement délicat à résoudre, un facteur freinant le développement de certains de ces traitements.
La nouvelle stratégie, décrite dans le numéro du lundi 2 janvier 2023 de Biotechnologie naturelle, consistant à utiliser un récepteur « leurre » pour capturer les anticorps et les retirer de la circulation avant qu’ils ne puissent tuer les cellules thérapeutiques, qu’ils traitent comme des envahisseurs étrangers. La tactique peut également être utile pour les greffes d’organes.
Ce rejet médié par les anticorps est vraiment difficile à surmonter. Ainsi, plutôt que d’essayer de supprimer le système immunitaire du patient, nous avons cherché des moyens de modifier les cellules que le patient recevra et de mieux leur permettre de survivre. »
Tobias Deuse, MD, Chaire Julien IE Hoffman, MD en chirurgie cardiaque et auteur principal de l’étude
Protéger les cellules amies mais étrangères
Les thérapies cellulaires les plus célèbres aux États-Unis sont les thérapies par lymphocytes T à récepteur d’antigène chimérique (CAR). Ces thérapies CAR-T sont souvent utilisées pour traiter avec succès des formes spécifiques de lymphomes, un type de cancer souvent mortel. Mais les déployer contre les tumeurs solides s’est avéré beaucoup plus difficile.
Jusqu’à récemment, la plupart des thérapies CAR-T étaient réalisées à partir des propres cellules du patient, mais la viabilité commerciale à long terme des thérapies cellulaires de tous types reposera sur des cellules « allogéniques » – ; des cellules thérapeutiques produites en masse et cultivées à partir d’une source extérieure au patient.
Comme pour les organes transplantés, le système immunitaire du receveur est susceptible de traiter toutes les cellules extérieures ou les tissus développés à partir de celles-ci comme étrangères et de les rejeter, selon Deuse.
« Nous avons vécu cela avec la transplantation d’organes, nous savons donc ce qui s’en vient pour la transplantation cellulaire », a déclaré Deuse, un chirurgien en transplantation cardiaque qui n’est pas étranger aux problèmes causés par le rejet immunitaire. « Ce problème est susceptible d’être un obstacle majeur à tout type de greffe de cellules allogéniques. »
Les essais cliniques des thérapies CAR-T allogéniques ont eu de moins bons résultats que les traitements dérivés des cellules des patients, a noté Deuse, ajoutant que l’immunothérapie implique le défi supplémentaire de ces cellules flottantes plus exposées aux attaques immunitaires que celles d’un organe transplanté.
« Nous devons trouver de meilleurs moyens de protéger ces cellules », a-t-il déclaré.
Duper les anticorps avec un leurre
Normalement, lorsqu’un anticorps se lie à une cellule, il agit comme une sorte d’étiquette, appelant une cellule immunitaire à se lier à l’anticorps et déclenchant un processus efficace de destruction de la cellule étiquetée. Pour arrêter cette réaction en chaîne, Deuse et son équipe ont mis au point une méthode pour attraper les anticorps avant qu’ils ne se lient aux cellules, empêchant l’activation de la réponse immunitaire.
Les chercheurs ont génétiquement modifié trois types de cellules ; les cellules des îlots pancréatiques producteurs d’insuline, les cellules thyroïdiennes et les cellules CAR-T ; de sorte que chaque type fabrique et affiche un grand nombre d’une protéine appelée CD64 à leur surface.
Sur ces cellules modifiées, CD64, qui lie étroitement les anticorps responsables de ce type de rejet immunitaire, a agi comme une sorte de leurre, capturant les anticorps et les liant à la cellule modifiée, afin qu’ils n’activent pas les cellules immunitaires.
« Nous avons vu que nous pouvions attraper des niveaux élevés de ces anticorps, ce qui a entraîné une protection très robuste pour les cellules thérapeutiques », a déclaré Deuse. « C’est une preuve de concept claire pour cette approche. »
Il reste encore du travail à faire avant que l’approche puisse être testée sur des cellules conçues pour être thérapeutiques ou des cellules transplantées, a-t-il déclaré. Bien que ces cellules soient biologiquement sophistiquées, elles sont également coûteuses et difficiles à fabriquer.
« J’espère que notre concept pourra contribuer au développement de cellules allogéniques universellement utilisables. » dit Deuse. « Cela rendrait le traitement par thérapies cellulaires moins cher et plus accessible, les mettant à la portée de beaucoup plus de patients. »
