À mesure que les cellules cancéreuses se développent, elles rejettent des sous-produits métaboliques tels que l’acide lactique dans le microenvironnement tumoral. Cellules T épuisées – ; qui ont perdu leur punch dans la lutte contre le cancer – ; consomment cet acide lactique, ce qui sape encore plus leur énergie, selon une nouvelle recherche de l'Université de Pittsburgh et de l'UPMC Hillman Cancer Center.
Lorsque les chercheurs ont bloqué la protéine qui importe l’acide lactique dans les cellules, les cellules T épuisées ont retrouvé une nouvelle vie, ce qui a conduit à un meilleur contrôle des tumeurs dans des modèles murins de cancer. Les résultats sont publiés aujourd'hui dans Immunologie naturelle.
Bloquer l’accès aux métabolites inhibiteurs est une toute nouvelle façon de revigorer le système immunitaire. Nous pensons souvent que les cellules T épuisées sont inutiles, mais cette étude montre que nous pouvons réellement extraire le jus de ces cellules en bloquant les effets négatifs du microenvironnement tumoral.
Greg Delgoffe, Ph.D. auteur principal, professeur d'immunologie à Pitt et directeur du Tumor Microenvironment Center à l'UPMC Hillman
Lorsqu’elles sont continuellement exposées à des tumeurs, les cellules T deviennent progressivement moins efficaces en raison de l’expression de récepteurs co-inhibiteurs qui agissent comme des freins. Les cellules T épuisées par leurs progéniteurs, qui conservent encore une certaine fonction anticancéreuse, peuvent se détériorer davantage jusqu'à un état d'épuisement terminal. La plupart des immunothérapies, y compris les médicaments inhibiteurs de point de contrôle anti-PD1 et anti-CTLA4, tentent de relâcher ces freins en bloquant les récepteurs co-inhibiteurs.
« Les inhibiteurs de points de contrôle, qui sont les principales armes de notre arsenal d'immunothérapie, ont connu un succès incroyable pour certains patients atteints de certains cancers, mais il y a également eu de nombreux échecs, et ils n'ont pas changé la donne à laquelle nous nous attendions dans de nombreux cancers. » dit Delgoffe. « Vous ne pouvez pas faire grand-chose en retirant votre pied du frein. »
À la recherche de nouvelles façons de relancer les cellules T fatiguées, Delgoffe et le premier auteur Ronal Peralta, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire de Delgoffe, ont commencé par examiner une famille de protéines appelées transporteurs de solutés, qui transportent les nutriments dans les cellules.
« Les lymphocytes T épuisés ont été étudiés de manière approfondie pour déterminer ce qu'ils ne peuvent plus faire », a déclaré Peralta. « Mais quoi faire les cellules T épuisées le font-elles ? Que mangent-ils ? À quels nutriments ont-ils accès ? Ces questions ont été le point de départ de notre étude. »
Peralta a découvert qu'un transporteur de soluté appelé MCT11, qui importe de l'acide lactique, était considérablement augmenté dans les cellules T épuisées en phase terminale par rapport à leurs versions progénitrices, ce qui suggère que l'acide lactique contribue à la perte de fonction.
Lorsqu'il a supprimé le gène codant pour MCT11 chez la souris ou bloqué la protéine avec un anticorps monoclonal, les cellules T ont ingéré moins d'acide lactique et ont montré une fonctionnalité et un contrôle tumoral améliorés dans des modèles murins de mélanome, de carcinome colorectal et de cancer de la tête et du cou.
Si les récepteurs co-inhibiteurs qui conduisent à l'épuisement des lymphocytes T sont les freins d'une voiture, l'acide lactique est comme un gaz de mauvaise qualité contaminé par de la saleté et des particules qui nuisent aux performances du véhicule. En bloquant l'accès à la station-service qui vend ce carburant de qualité inférieure, la voiture accède à un meilleur gaz qui améliore ses performances – ; tout comme le blocage de MCT11 empêche les cellules T d’accéder à l’acide lactique qui entrave leur fonction.
« Quand on se débarrasse de MCT11, il n'y a aucune différence dans l'expression des récepteurs co-inhibiteurs sur les cellules T », a expliqué Delgoffe. « Ils sont encore techniquement épuisés, mais ils se comportent comme des lymphocytes T fonctionnels parce que nous avons coupé le robinet de ce mauvais métabolite, l'acide lactique. »
Les chercheurs ont découvert que l’anticorps MCT11 favorisait l’élimination des tumeurs chez la souris lorsqu’il était administré seul, mais qu’il était encore plus efficace lorsqu’il était associé à un anti-PD1.
Par l’intermédiaire de leur nouvelle société dérivée, Delgoffe et Peralta travaillent actuellement à optimiser l’efficacité de l’anticorps MCT dans les cellules T humaines, dans le but de le tester dans de futurs essais cliniques.
Selon Peralta, MCT11 est une cible thérapeutique intéressante car elle est presque exclusivement exprimée dans les cellules T épuisées, concentrées dans les tumeurs. Cela signifie que les médicaments ciblant MCT11 pourraient avoir moins d’effets secondaires que les immunothérapies traditionnelles telles que les anti-PD-1, qui agissent sur les lymphocytes T dans tout le corps.
« Cette recherche est vraiment passionnante car elle prouve que le ciblage de la manière dont les cellules T interagissent avec les métabolites de leur environnement peut favoriser de meilleurs résultats en matière de cancer », a déclaré Peralta. « Cela ouvre la porte à l'exploration de la manière dont nous pouvons cibler d'autres cibles dans les cellules immunitaires pour traiter le cancer et de nombreuses autres maladies. »
Les autres auteurs de l'étude étaient Bingxian Xie, Ph.D., Konstantinos Lontos, MD, Ph.D., Hector Nieves-Rosado, Ph.D., Kellie Spahr, Supriya Joshi, Ph.D., Rhodes B. Ford, Kevin Quann, MD, Ph.D., Andrew Frisch, Victoria Dean, Mary Philbin, Anthony R. Cillo, Ph.D., Sebastian Gingras, Ph.D., Amanda C. Poholek, Ph.D., Lawrence P. Kane, Ph.D., et Dayana B. Rivadeneira, Ph.D., tous de Pitt et UPMC.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (DP2AI136598, P50CA121973 et P50CA097190), le National Institute of Allergy and Infectious Disease (R01AI171483, R01AI166598), les Hillman Fellows for Innovative Cancer Research Program, Stand Up to Cancer (SU2C-AACR- IRG-04-16), l'Alliance for Cancer Gene Therapy, le prix Emerging Leader Award de la Mark Foundation for Cancer Research, un prix Lloyd J. Old STAR de l'Institut de recherche sur le cancer et le Sy Holzer Endowed Immunotherapy Fund.
