Dans une étude récente publiée dans la revue Communications naturellesles chercheurs ont identifié une nouvelle cible thérapeutique pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), une tumeur maligne mortelle responsable de plus de 90 % de tous les cas de cancer du pancréas.
Étude: Une cascade de protéines de liaison à l’ARN régulée par un super-amplificateur est à l’origine du cancer du pancréas. Crédit d’image : Sirinneon/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Des études antérieures ont exploré le paysage mutationnel et les moteurs de la PDAC ; cependant, le régulateur principal de l’entrée dans le cycle cellulaire et du métabolisme prolifératif (Myc) et les mutations de l’oncogène KRAS à l’origine de la PDAC restent inconnus.
Les super activateurs (SE) sont des régions spécifiques du génome qui régulent la transformation et la prolifération des cellules cancéreuses au niveau transcriptionnel. À ce jour, les SE coordonnant l’augmentation soutenue de la traduction dans la PDAC restent largement inexplorées, ce qui a limité le développement de traitements efficaces de la PDAC.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont cartographié les emplacements génomiques des SE dans 16 lignées cellulaires du cancer du pancréas humain et ont finalement délimité 876 SE. Ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène (hnRNP) L’expression de la protéine F dans des échantillons PDAC d’origine humaine annotés cliniquement a ensuite été analysée par immunohistochimie. Ce gène associé au SE code pour des protéines qui régulent activement la polyadénylation, l’épissage alternatif et la stabilité de l’ARN de l’acide ribonucléique messager (ARNm).
Les chercheurs ont également supprimé environ 1 800 bases couvrant l’amplificateur distal 5’ de la lignée cellulaire humaine MIA PaCa-2 PDAC afin d’établir un rôle fonctionnel pour ce SE dans la conduite du hn.RNPF expression et croissance tumorale. Les cellules délétées par MIA PaCa-2 SE ont ensuite été injectées dans le pancréas de tumeurs générées par des souris immunodéficientes pour examiner la in vivo rôle fonctionnel de la SE réglementée hnRNPF expression dans la croissance tumorale.
Résultats de l’étude
Des études antérieures ont impliqué plusieurs gènes juxtaposés aux emplacements génomiques des SE dans des processus dérégulés dans le cancer, tels que le proto-oncogène JUN dans la prolifération cellulaire. Dans l’étude actuelle. le signal d’acétylation de la lysine 27 H3 (H3K27ac), un identifiant SE commun, était plus faible dans les cellules normales que dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas évaluées dans cette étude, confirmant ainsi la pertinence de la régulation SE hnRNP F expression dans PDAC.
L’analyse des motifs des facteurs de transcription des régions sans nucléosomes imbriquées dans les SE identifiés a révélé que JUN, FOS et ATF, tous membres de la famille de la protéine activatrice 1 (AP-1), étaient les neuf principaux motifs enrichis.
La suppression de l’élément SE a entraîné une réduction de 80 % hnRNP F niveaux de transcription, conduisant ainsi à une réduction de 35 % des niveaux de protéines. La suppression de SE a également réduit l’accessibilité de la chromatine dans une partie du hnRNP F SE.
Le hnRNPF Les cellules supprimées par SE proliféraient moins dans les cultures bidimensionnelles (2D) et établissaient des colonies plus petites dans les cultures tridimensionnelles (3D). in vitro essai. Réexpression de hnRNPF dans ces cellules délétées par SE, ont partiellement sauvé le défaut de prolifération, ce qui suggère que hnRNP F est le gène dominant piloté par SE, responsable de la prolifération des cellules PDAC.
De plus, les chercheurs ont observé que hnRNP F joue un rôle dans la stabilisation des ARNm, tels que Escargot1 ARNm, dans le cancer de la vessie. Bien que le système PDAC évalué dans cette étude n’exprime pas Escargot1 ARNm, la stabilité d’environ 20 % des cibles hnRNP F, y compris la protéine arginine méthyltransférase 1 (PRMT1)a été médiatisé par hnRNP F, suggérant ainsi son rôle plus large dans la PDAC. De plus, PRMT1 a affecté la croissance tumorale en régulant de novo traduction des protéines via la protéine 2-like associée à l’ubiquitine (Ubap2l).
Conclusions
Les protéines liant l’ARN (RBP) hnRNP F, PRMT1, et Ubap2l avec le SE régulateur semblent jouer un rôle essentiel dans la pathogenèse de la PDAC. De même, il a été démontré que l’oncogène Myc régule ces trois régulateurs interdépendants clés de la synthèse des protéines.
Les chercheurs de la présente étude ont identifié un réseau régulé par RBP médié par le SE qui a contribué à la croissance du PDAC en améliorant la traduction de l’ARNm, en particulier la biogenèse des ribosomes.
Plus précisément, le RBP hnRNP F PRMT1 stabilisé pour contrôler le médiateur traductionnel Ubap2l. Au sein des tumeurs PDAC, les SE régulaient également l’expression et le fonctionnement de la machinerie de synthèse des protéines pour soutenir les processus oncogènes. Ainsi, les cellules PDAC ont piraté le hnRNP Réseau F-Prmt1-Ubap2l, y compris au niveau épigénétique, pour favoriser la croissance tumorale.
Depuis le hnRNPF SE est activé de manière aberrante dans plusieurs cancers, y compris les cellules cancéreuses du sein, du poumon et de la vessie, les thérapies qui perturbent les inhibiteurs du bromodomaine et du motif extra-terminal (BET) pourraient émerger comme de nouveaux médicaments anticancéreux prometteurs.
La cascade RBP régulée par SE décrite dans la présente étude est modulée par l’inhibition de PRMT1. La découverte de ce mécanisme cancéreux présente une approche moléculaire médicamenteuse unique en aval pour cibler la PDAC et potentiellement d’autres cancers. Plus important encore, ces médicaments pourraient potentiellement éviter les toxicités graves résultant d’autres thérapies anticancéreuses ciblant l’ES.
