Une nouvelle recherche du Centre de médecine individualisée de la Mayo Clinic révèle que les patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique mutante ASXL1 – ; un type rare de cancer de la moelle osseuse – ; ont des changements épigénétiques distinctifs qui peuvent activer des gènes nocifs et accélérer la croissance du cancer. La mutation génétique ASXL1 peut également transformer la maladie en une leucémie myéloïde aiguë plus agressive.
L’étude, publiée dans Communication Natureaide à clarifier une stratégie thérapeutique potentielle et ajoute à la connaissance de l’expression du gène ASXL1.
L’épigénétique fait référence aux modifications chimiques du matériel génétique d’une cellule qui contrôlent l’expression des gènes et affectent l’interprétation du code ADN. La recherche montre que l’épigénétique joue un rôle essentiel dans le développement et la progression de nombreuses maladies, dont le cancer.
L’épigénome chez les patients porteurs de ces mutations du gène ASXL1 est modifié d’une manière qui permet aux cellules cancéreuses d’activer des gènes préjudiciables aux patients. »
Moritz Binder MD, hématologue et scientifique de la Mayo Clinic, et auteur principal de l’étude
Le Dr Binder est lauréat du prix Gerstner Family Career Development 2021.
« Ces changements épigénétiques n’affectent pas le schéma directeur de l’ADN lui-même », explique le Dr Binder. « Cela affecte la façon dont le plan est lu – ; quelles pages lire et quelles pages ne pas lire. »
La leucémie myélomonocytaire chronique est un cancer qui touche généralement les personnes de 60 ans et plus. Il prend naissance dans les cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse et envahit le sang. Près de 40 % des patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique ont une mutation du gène ASXL1.
« Malheureusement, les patients porteurs de mutations ASXL1 ne s’en sortent pas bien et ne répondent pas aussi bien aux traitements actuellement disponibles », explique le Dr Binder.
Pour l’étude, le Dr Binder et son équipe ont mené une interrogation multi-omique complète en utilisant une variété de méthodes de séquençage à haut débit. La multi-omique offre la possibilité de comprendre le flux d’informations qui sous-tend la maladie.
Les chercheurs ont comparé des échantillons de patients avec et sans mutations ASXL1 et ont analysé l’activité des gènes ainsi que des molécules autour de l’ADN. L’enquête comprenait l’expression des gènes et plusieurs modifications affectant l’emballage de l’ADN.
« Cela nous a permis d’effectuer une modélisation pour tirer des conclusions sur l’effet des changements épigénétiques isolément et de concert sur l’expression des gènes leucémogènes dans la leucémie myélomonocytaire chronique mutante ASXL1 », explique le Dr Binder.
Dans l’ensemble, ils ont découvert que les mutations ASXL1 sont associées à la surexpression de gènes clés responsables de la leucémie.
« Notre étude soutient l’idée que plusieurs gènes conducteurs leucémogènes importants sont sous le contrôle d’éléments régulateurs dans le génome », explique le Dr Binder.
Les données suggèrent que ces éléments régulateurs ne sont fonctionnels que chez les patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique mutante ASXL1 et pourraient donc représenter de nouvelles cibles thérapeutiques individualisées. Le Dr Binder prévoit de traduire bientôt ces découvertes en essais cliniques de phase précoce.
« Notre étude est la base des travaux en cours pour explorer davantage les moyens de cibler ces éléments de régulation spécifiques au patient avec de nouveaux médicaments à petites molécules », a déclaré le Dr. Binder dit. « Avec cette approche, nous espérons restaurer l’expression normale des gènes, ou au moins traiter les cellules cancéreuses d’une nouvelle manière pour surmonter l’effet néfaste des mutations ASXL1. »
