Les chercheurs de la Mayo Clinic ont exploré les fondements moléculaires du cancer et découvert une nouvelle raison pour laquelle le récepteur antigénique chimérique (thérapie cellulaire CAR-T) échoue chez certains patients. Cette découverte a alimenté de nouvelles stratégies qui intègrent des anticorps et l'édition génétique pour améliorer les résultats de ce traitement révolutionnaire pour les patients. Cette recherche de Saad Kenderian, MB, Ch.B., consultant en hématologie à la Mayo Clinic, est publiée dans Communication sur la nature.
« Il s’agit d’une découverte très enthousiasmante qui offre un nouvel espoir de surmonter les défis de la thérapie cellulaire CAR-T auxquels sont confrontés de nombreux patients atteints de cancer. Nous décrivons pour la première fois un mécanisme provoquant la résistance et l’échec des cellules CAR-T, qui réside dans une protéine produite de manière routinière par les cellules modifiées. Cette recherche nous met sur une nouvelle voie pour améliorer la longévité de la thérapie cellulaire CAR-T. »
Dr Saad Kenderian, MB, Ch.B., auteur principal
La thérapie cellulaire CAR-T est une immunothérapie régénérative dans laquelle les lymphocytes T d'une personne sont prélevés dans le corps et génétiquement modifiés en laboratoire pour cibler les protéines des tumeurs. Les lymphocytes T modifiés sont réinjectés au patient, où ils agissent comme un médicament vivant qui exploite en permanence la puissance du système immunitaire pour reconnaître et détruire les tumeurs.
Les cellules CAR-T perdent leur puissance
La thérapie cellulaire CAR-T est un traitement émergent pour les cancers du sang, qui permet de mettre en rémission complète certains lymphomes à cellules B et leucémies. Cependant, ce traitement potentiellement révolutionnaire ne fonctionne très bien que chez environ un tiers des patients atteints de cancer. L’un des principaux facteurs d’échec est l’épuisement des cellules T. Cet état se produit lorsque les cellules CAR-T s’affaiblissent, perdant leur capacité à se multiplier, à cibler et à éliminer les cellules cancéreuses. L’épuisement des cellules T provoque une rechute chez de nombreux patients dans l’année qui suit la thérapie cellulaire CAR-T.
À la recherche de nouvelles solutions, l’équipe du Dr Kenderian a analysé les cellules CAR-T pré-infusion de patients traités par thérapie cellulaire CAR-T. Ils ont comparé les données des patients en rémission à celles de patients dont la thérapie cellulaire CAR-T a échoué. Ils ont également étudié la manière dont les cellules CAR-T ont tué les tumeurs du lymphome, de la leucémie et du myélome multiple cultivées chez des souris de laboratoire. Ils ont comparé les résultats des souris qui ont bien répondu à la thérapie CAR-T à ceux qui n’y ont pas répondu.
L'équipe a observé une augmentation de la protéine interleukine-4 (IL-4) dans les échantillons humains et murins d'épuisement des cellules CAR-T. L'IL-4 est une protéine qui régule l'inflammation et l'immunité. Avec modération, la protéine IL-4 agit comme un catalyseur qui active le système immunitaire de l'organisme contre le cancer. Cette étude a révélé que les cellules CAR-T suralimentées produisent parfois trop d'IL-4.
« Nous avons découvert que les cellules CAR-T produisent des protéines qui ne sont pas toujours utiles aux patients. Une quantité excessive de protéine IL-4 surcharge les cellules et peut provoquer un épuisement cellulaire », explique Carli Stewart, doctorante à la Graduate School of Biomedical Sciences de la Mayo Clinic et première auteure. « Cette découverte nous a incités à explorer des stratégies pour modifier ou éliminer la protéine IL-4 et à étudier si cela rechargerait les cellules CAR-T et restaurerait leur capacité à stopper le cancer. »
L'édition génétique ouvre de nouvelles perspectives
L'équipe a utilisé la technologie d'édition génétique CRISPR (clustered regular interspaced short palindromic repeats) pour étudier la fonction génétique et l'interaction dans la thérapie cellulaire CAR-T. CRISPR a été un outil clé pour identifier la surabondance de la protéine IL-4 dans les cellules CAR-T dysfonctionnelles. CRISPR agit comme des « ciseaux moléculaires » pour couper et modifier avec précision les gènes d'une personne. Dans ce cas, les chercheurs ont utilisé cet outil de haute technologie pour éliminer ou modifier la protéine IL-4 à l'origine du dysfonctionnement des cellules CAR-T.
« Après avoir appliqué la technologie d'édition génétique CRISPR pour éliminer la protéine IL-4 de la cellule, notre équipe a documenté une amélioration significative de la capacité de la thérapie cellulaire CAR-T à reconnaître et à tuer le cancer », explique le Dr Kenderian.
Les chercheurs ont également testé des anticorps monoclonaux pour bloquer ou neutraliser la protéine IL-4. Ils ont découvert qu'ils rajeunissaient également les cellules CAR-T et leur capacité à bloquer le cancer.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour vérifier les résultats scientifiques de cette étude. Les données de cet article pourraient servir de base aux premiers essais cliniques sur l’homme pour les patients de la Mayo Clinic souffrant d’épuisement des cellules CAR-T.
L'étude a été financée en partie par Kite, une société Gilead, le Mayo Clinic Center for Individualized Medicine, le Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center, le Mayo Clinic Center for Regenerative Biotherapeutics, les National Institutes of Health, une subvention du ministère de la Défense, le Minnesota Partnership for Biotechnology and Medical Genomics et la Predolin Foundation. Consultez l'étude pour obtenir la liste complète des auteurs, des informations divulguées et du financement.
